非手术食管癌同步放化疗研究进展

　　作者：胡劲综述，谭榜宪审校 作者单位：四川南充，川北医学院附属医院放疗科

　　【关键词】 非手术;食管癌;同步放化疗

　　食管癌是一种常见恶性肿瘤，我国食管癌的发病和死亡平均水平列恶性肿瘤前列[1]。就诊时大多数患者已是临床中晚期，自然病程仅6～8月[2]。在欧美同步放化疗已成为食管癌的标准治疗模式。它包括术前同步放化疗、术后同步放化疗及非手术同步放化疗。本文综述非手术食管癌同步放化疗近年的研究进展。

　　1 同步放化疗的发展背景

　　手术是食管癌标准治疗方法之一，单纯手术5年生存率可达20%～30%[34]，但术后有90%的患者复发或转移[56]。即使是早期病变，仍有近50%的患者在5年内复发[7]。而单纯放疗的中位生存时间仅6～12月，5年生存率为10%左右[8]。化疗在食管癌的治疗起步较晚，目前DDP+5Fu仍被认为是标准的化疗方案，近期疗效约35%～55%，缓解期不到6月[9]。近年来食管癌的综合治疗日渐受到重视。化疗与放疗的顺序在不断调整，出现了多种综合治疗形式，总称为序惯性放化治疗(sequential chemoradiotherapy)。但终究未能提高食管癌生存率。主要原因是食管癌放疗后食管床微血管、淋巴管闭塞，瘤床周围组织纤维化明显，使化疗药物难以渗入肿瘤组织，局部组织中药物浓度低，难以发挥作用。此外，在放疗期间可能发生微小转移，这些都会影响序贯放化疗的效果。在上述经验和教训的基础上，肿瘤临床工作者开始了对同步放化疗的临床研究。经过近十多年的临床探索，同步放化疗在不断的发展和进步，并逐渐成为一些临床常见肿瘤的标准治疗模式。

　　2 同步放化疗的目的和机制

　　同步放化疗目的一是应用化疗药物的放射增敏增加对局部肿瘤的作用，化疗对远地亚临床转移病灶的杀灭作用。二是放化疗的同时应用，治疗强度提高。三是两种治疗形式在治疗的开始同时介入，对局部病变和远地亚临床转移灶均不存在治疗延迟。其相互作用的可能生物学机制是：(1)化疗药物杀死放射野外微小转移灶，降低远处转移率;(2)化疗抑制放射治疗后肿瘤细胞亚致死性和潜在致死性损伤修复;(3)化疗使肿瘤退缩，减轻肿瘤负荷，间接提高放疗效应;(4)化疗使肿瘤退缩，改善肿瘤氧和营养供应，增加放射敏感性;(5)放疗使肿瘤退缩，增加血液供应，有利于化疗药物释放，放疗对化疗也有增敏作用。

　　3 同步放化疗的研究现状

　　近十年的临床研究，同步放化疗在非手术食管癌的临床治疗中显示出局部控制率和生存率的提高，是综合治疗临床研究的热点。

　　3.1 同步放化疗与单纯手术比较

　　Chan等[10]回顾分析比较同步放化疗与单纯手术的疗效。163例食管癌，81例行单纯手术治疗，82例放疗50～60Gy的同时给予5Fu和MMC化疗2个周期。结果显示单纯手术5年生存率为23%，放化疗组5年生存率为25%。但两组患者有差别，临床Ⅲ期患者单纯手术占16%，而放化疗组占30%，如果两组病例临床分期一致，两组间生存率可能会有差别。Hironaka等[11]报道食管癌53例放化疗(5Fu+DDP+60Gy放疗)，45例手术。5年生存率放化疗组46%，单纯手术组51%，两组差异无统计学意义(P=0.47)，研究显示放化疗的效果近似于单纯手术。Laurent等[12]报道了单纯放化疗与放化疗联合手术对中晚期可切除食管癌的Ⅲ期临床研究(FFCD9102)，结果显示两组患者的中位生存期和2年生存率基本一致，而单纯放化疗组的3月死亡率更低，住院时间缩短。

　　3.2 同步放化疗与单纯放疗比较

　　Reddy等[13]比较食管癌放化疗与单纯放疗的效果。35例放疗结合化疗(DDP+5Fu)，42例单纯放疗，结果放化疗组2年的局部控制率、无病生存率、总生存率与放疗组比分别为26%∶5%、20%∶2%和29%∶7%，中位生存期14月∶7.5月，表明放化疗结合明显优于单纯放疗。国内刘俊等[14]的研究也得到类似结果。陈尔成等[15]对同步放化疗、单纯放疗不同亚组的患者进行生存分析，结果显示同步放化疗比单纯放疗可显著提高KPS评分90、T3、N1、M0期患者的生存率，提高KPS评分80、T2、N0、M1a期患者生存率的趋势较明显，这部分患者适宜采用同步放化疗。结论使同步放化疗更具针对性。加拿大Wang[16]的Meta分析结果显示中晚期食管癌同步放化疗组的死亡率和局部复发率均较单纯放疗组低，而序贯放化疗与单纯放疗相比并不能明显提高长期生存率。

　　1999年Cooper等[17]报道RTOG 8501Ⅲ期临床试验，将123例食管癌患者随机分为放化疗组和单纯放疗组。放化疗组照射剂量为50Gy、2Gy/d、5周完成，于化疗的d1同步进行。化疗采用DDP 75mg/m2静滴(d1)，5Fu 1 000mg/(m2·d)静滴(d1～4)，放疗之后再行3个周期DDP+5Fu;单纯放疗组照射剂量为64Gy、32分次、6.4周完成，结果两组5年生存率分别为26%和0%。放化疗组显著改善了生存率。但局部失败仍高达50%，因而RTOG提出了进一步提高放疗剂量和化疗强度。RTOG 9012临床Ⅱ期试验设计为在RTOG 8501基础上5Fu连续灌注4～5d，化疗总数增加至4～5个周期(综合治疗前化疗3个周期)，放疗剂量增加至64.8Gy。后来因毒性太大而终止。随后进行放疗剂量增加的单组RTOG 9012试验[18]，即将RTOG 8501试验中放化疗组的放疗剂量提高至64.8Gy、36分次、7.2周完成，结果3、5年生存率分别为30%和20%，与RTOG 8501试验结果相比并未取得预期提高生存率的结果，提示放化综合治疗时高剂量放疗对提高生存率并无明显优势。

　　RTOG 9405试验[19]进一步证实高的放疗剂量不能增加生存率和局部控制率。218例食管癌患者均接受4周期DDP+5Fu化疗，具体方案类似RTOG 8501，但化疗是4周为1个周期。其中109例接受64.8Gy的常规分割放疗，而另外109例接受50.4Gy的常规分割放疗，结果两组中位生存时间分别为13.0、18.1月，2年生存率分别为31%、40%，局部失败和未控率分别为56%、52%(P>0.05)。

　　3.3 同步放化疗与序惯放化疗比较

　　Wang[16]的报道显示中晚期食管癌同步放化疗组的疗效优与序贯放化疗。国内王家明等[20]进行了同步放化疗和序贯放化疗治疗的前瞻性随机对照研究。70例III期食管癌随机分为同步放化疗组36例，序贯放化疗组34例。化疗方案为5Fu 500mg/m2，静脉滴注(d1～4)，DDP 70mg/m2，静脉滴注(d1)，3周为一疗程，共2疗程。同步放化疗组在化疗第一天即进行放疗。序贯放化疗组在2疗程化疗后，第43天起放疗。放疗方法均为2Gy/次、，5次/周，共6周。结果显示两组近期有效率(CR+PR)分别为86.1%和64.7%，差异有统计学意义。1、2、3年生存率两组分别为75.0%、66.7%、33.3%和67.6%、43.5%、30.0%，两组间的生存率未显示有差异，作者考虑可能与病例数较少及观察时间较短有关。但1、2、3年局控率有明显差异性分别为80.6%、62.1%，44.4%和70.6%、54.2%、23.1%。结论认为同步放化疗可提高Ⅲ期食管癌的近期有效率和局控率，有增加长期生存率的趋势。

　　3.4 同步放化疗的毒副反应

　　文献[21]显示同步放化疗的急性毒性明显高于单纯放疗，其毒性反应主要为血液和胃肠道反应。毒性反应的严重程度和药物剂量和疗程有关，同步放化疗后期毒性反应发生增加不明显，主要表现为食管狭窄和穿孔。研究表明食管癌放化疗联合应用安全有效，毒性反应可以接受。

　　蔺强等[22]通过剂量递增试验确定同步放化疗食管癌时PF方案的中国人最大耐受量为DDP52.5mg/m2 d1，5Fu 700mg/m2 d1～5，28天为1个周期，共4个周期。该结论对减少同步放化疗的毒副反应，合理用药提供了一定的参考价值。

　　3.5 临床新药在同步放化疗中的应用

　　近来一些更新的联合化疗方案如基于紫杉醇，泰素蒂，或依立替康的方案也尝试用于临床研究。2004年Brenner等[23]为确定Taxol联合DDP和放射治疗在食管癌中的作用进行了I期临床研究。不同剂量水平Taxol(10、20、30、40、60和80mg/m2)持续96h静滴，DDP 30mg/m2分别在1～6周的第1天使用，同时放疗50.4Gy。结果确定Taxol最大耐受剂量为每周60mg/m2。路平等[24]比较了放疗同步每周紫杉醇方案与PF方案治疗中晚期食管癌疗效，结果显示两组近期疗效和1、3、5年生存率相似，而毒副作用各异。紫杉组骨髓抑制发生率高于PF组，但无因此中断治疗者;PF组消化道毒性明显高于紫杉组，且2例因此而中断化疗。

　　3.6 非常规放疗在同步放化疗中的应用

　　赵快乐等[25]报道了食管癌后程加速超分割放疗同步化疗的Ⅲ期临床研究。111例食管鳞癌随机分成单纯后程加速超分割放疗组(放疗组)，后程加速超分割放疗加PF方案同步化疗组(放化疗组)。放疗组前2/3疗程放疗用常规分割放疗，后1/3疗程缩野加速超分割放疗，总剂量68.4Gy(41分次，42～44d完成)。放化疗组放疗方案同单纯放疗组，化疗(DDP+5Fu)在放疗的第1天开始，4周为1个疗程，共4个疗程。结果放化疗组1、3、5年生存率分别为67%、44%和40%，放疗组分别为77%、39%和28%(P=0.310)。放化疗组Ⅲ+Ⅳ级急性毒副反应为42%，放疗组为25%(P<0.05)。放化疗组有3例患者在治疗过程中死亡。结论认为后程加速超分割放疗加PF方案同步化疗食管癌比单纯后程加速超分割放疗有提高生存率的趋势，但急性毒副反应明显增加，最终需大样本的研究结果。

　　最新的研究包括通过适形调强技术给予肿瘤局部以高剂量同时减少正常组织的受量，能更有效的杀灭肿瘤细胞而减少因放疗引起的毒副作用。

　　4 结语

　　总之，对无法手术的中晚期食管癌，多数临床随机对照和非随机对照试验显示同步放化疗可在提高局部控制率的同时，提高生存率，降低远处转移率。同步放化疗已成为标准治疗方式。最常使用的化疗药物包括氟尿嘧啶和顺铂，放疗方法一般为常规照射50～60Gy。而新的化疗药物和新的放疗技术的应用，有可能使食管癌的疗效进一步得到提高，毒副作用进一步减少，从而提高患者的长期生存率。

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