套细胞淋巴瘤的治疗进展

    作者：臧健    作者单位：610041 成都，四川大学华西医院肿瘤中心化疗科     【关键词】  套细胞淋巴瘤 预后 治疗    套细胞淋巴瘤是一种特殊临床病理表现的B细胞型非霍奇金淋巴瘤，在1992年首次作为一种独立的类型被提出[1]，占非霍奇金淋巴瘤的4%～6%。肿瘤细胞起源于初级滤泡或者套状区次级滤泡的幼稚前生发中心细胞，是由单一的中等大小的细胞核伴不规则裂的B淋巴细胞群组成。其免疫表型特征表现为CD5+而CD23-，CD10-。大多数病例存在染色体t（11；14）易位和bcl1重排，从而导致Cyclin D1蛋白的过度表达，细胞增殖的调控紊乱。

    1  套细胞淋巴瘤的预后

    套细胞淋巴瘤对治疗反应较差，其中位生存时间大约为3～5年。一些研究对套细胞淋巴瘤病例作了回顾性的预后因素分析，下列因素被认为与其预后差有关：年龄＞60岁，Ⅲ期或Ⅳ期，全身情况差，乳酸脱氢酶水平高于450 U/L，有两个以上的结外部位累及。由于这五项因素是形成国际淋巴瘤预后指数的基础，所以是衡量套细胞淋巴瘤预后的非常好的指标。其他与预后有关的因素还包括：男性，脾肿大，骨髓累及，淋巴细胞增多，贫血，β2微球蛋白升高，甲基阿糖腺苷磷酸化酶（MTAP）表达的缺失[2]，DNA拓扑异构酶Ⅱa[3]，Cyclin D1的过度表达，高有丝分裂指数和p53突变等。根据这些预后因素对病人的疾病状况作一个全面的评价，可以帮助临床医生选择更合适的治疗方案，改善患者的生存质量。

    2  套细胞淋巴瘤的治疗

    目前套细胞淋巴瘤的治疗还没有一个标准的治疗方案，一般认为强力的治疗方案能提高病人的无病生存期，但目前没有一种治疗手段能够真正治愈这种疾病。

    2.1  传统化疗

    CHOP方案（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松）是目前最常用于非霍奇金淋巴瘤的化疗方案，也被用于套细胞淋巴瘤的治疗，但既往的研究表明其效果并不让人满意。Joshua[4]等在分析了对MCL病人的多种化疗方案后，总结出单用CHOP方案治疗MCL病人的，总反应率约为75%，完全缓解率（CR）在20%～80%之间，其中位生存时间为3年，中位无病生存时间在10～16个月之间。可以看出单用CHOP方案并不能影响患者的中位生存时间，改善患者的生存期。

    HyperCVAD方案是用于白血病的一种强力化疗方案，是在大剂量环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松的基础上加用大剂量的阿糖胞苷、甲氨蝶呤的一种方案。美国MD Anderson癌症治疗中心将HyperCVAD方案用于MCL的治疗，他们将25例MCL病人用此方案治疗，结果总的反应率是92%，CR率是68%，中位无病生存时间为15个月，但却有较明显的血液毒性[5]。从这项研究可以看出，虽然HyperCVAD与CHOP相比有更高的反应率和CR率，但毒性大，而且缺乏大样本之间的比较，因此要作为MCL的标准治疗方案还需进一步研究。

    氟达拉滨主要用于B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤，Foran等[6]报道了氟达拉滨在MCL、淋巴浆细胞样淋巴瘤和Waldernstroms巨球蛋白血症的初发病人中的Ⅱ期研究结果。该研究包括了21例MCL病人，并有17例病人做了疗效检测。结果显示，氟达拉滨在MCL病例中的有效率远远低于其他淋巴瘤病人：分别为MCL中41%和其他淋巴瘤中63%和79%。其中，2例MCL病例达到部分缓解，5例达到完全缓解。对MCL病例来说，其疾病进展的中位时间是1.1年，明显短于其他淋巴瘤，此研究对中位无病生存时间没有进行评价。另一项Ⅱ期临床研究得出了和上述相同的结论，Tobinai等[7]用氟达拉滨口服制剂治疗52例惰性B细胞型非霍奇金淋巴瘤，其中包括6例MCL病人，结果总反应率和CR率MCL组都明显低于其他淋巴瘤组，中位治疗失败时间（TTF）MCL组为6.1个月，而其他淋巴瘤组为12个月。从这两项研究可以看出，氟达拉滨对MCL的反应率较差，作为MCL治疗的主要药物证据尚不充分。

    2.2  利妥昔单抗的单药化疗

    MCL是属于B细胞来源的恶性肿瘤，表达成熟B细胞表面标志CD19、CD20、CD22和CD79a。利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体，主要用于B细胞来源的恶性淋巴瘤。Foran等[8]用美罗华治疗131例B细胞来源的恶性肿瘤，其中包括74例MCL病人，美罗华用法是每周375 mg/m2,连用4周，其中120例病人的结果可以用来评估。结果显示，美罗华在MCL病人中的反应率为38%，完全缓解（CR）率为13.5%。另一项来自瑞士临床癌症研究组（SAKK）的研究中，对88例MCL病人应用利妥昔单抗治疗，用法同上，结果报道的反应率为27%，CR率仅为2%[9]。以上可以看出，单药利妥昔单抗治疗MCL疗效有限，目前多用于同其他方案联合治疗。

    2.3  利妥昔单抗联合化疗

    2.3.1  利妥昔单抗+CHOP（R+CHOP）  Lenz等[10]比较了122例初治MCL患者，随机应用CHOP及RCHOP方案治疗，结果CHOP及RCHOP方案的总体反应率分别为75％和94％，CR率分别为7%和34％，中位治疗失败时间（TTF）分别为14个月和21个月，但中位无进展生存时间（PFS）和总生存率（OS）两者无明显差别。另一项Ⅱ期临床研究得出了和前者相同的结果，RCHOP方案用于MCL的总有效率是96%，CR率为48%，中位PFS时间为16.6个月，在CR和未达到CR的患者间，中位PFS时间的差异无统计学意义[11]。从以上的两个研究可以看出，RCHOP方案对MCL的有效率和CR率比单用CHOP方案都有明显的提高，但是否能够延长MCL病人的中位生存时间还需进一步研究。

    2.3.2  利妥昔单抗+HyperCVAD(R+HyperCVAD)  在一项Ⅱ期临床研究中，Romaguera等[12]将100例MCL病人用RHyperCVAD方案治疗6～8个周期，平均追踪时间40个月，在97例可评价的病人中，总有效率是97%，其中87%的病人达到了CR，3年无病生存率和3年总生存率分别为64%和82%，在亚组分析中≤65岁与＞65岁组CR率分别为89％和84％（差异无统计学意义），但3年无失败存活率（FFS）和OS率分别为73％和50％及86％74％（差异有统计学意义），且＞65岁组的不良反应发生率明显增高，因此，这一方案虽然有更高的CR率和更长的生存期，但令人遗憾的是，化疗造成的血液系统不良反应明显增加，尤其在年龄＞65岁的病人里表现的尤为突出，因此这个方案不适宜作为老年MCL病人的标准方案。Brad等[13]针对这个方案副作用大的特点，将HyperCVAD方案中的B组方案排除掉，即不用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，只用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和地塞米松联合美罗华化疗，形成了一个改良的HyerCVAD+R方案治疗22例MCL病人，结果化疗后毒性反应有所减轻，而且对于年龄＞60岁的病人也显示出较好的耐受性，同时与R+CHOP方案相比仍然有更高的CR率和更长的无病生存时间。

    上面两项研究虽然体现出R+HyperCVAD方案在MCL治疗中的优势，但其较严重的副作用限制了其在MCL病人中的广泛应用，同时需要大的多中心的临床试验和更长时间的随访来证明此方案是否对改善MCL病人的长期生存率有帮助。

    2.3.3  美罗华+氟达拉滨的联合方案  Thomas等[14]将16例曾经接受过CHOP方案化疗过的MCL病人用氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华联合化疗（R+FC方案），总反应率为75%，CR率为56%，中位无病生存时间为11个月，与单用CHOP方案相比获得了更高的反应率和CR率。在Forstpointer等[15]的研究中得出了和上一研究相同的结果，他用美罗华（R）、氟达拉滨（F）、环磷酰胺（C）、甲氨蝶呤（M）联合化疗（R+FCM方案）治疗147例淋巴瘤病人，其中包括72例滤泡性淋巴瘤（FL）病人和52例MCL病人，将他们随机分为两组，一组病人单用FCM方案，一组病人用R+FCM方案，其中48例MCL患者可评价，结果显示，R+FCM方案与FCM方案相比，有较高的总反应率、CR率和PR率，其中两个方案在MCL病人中的总反应率分别是58%和46%，同时观察到R+FCM方案治疗的MCL病人有较高的总生存率。

    可以看出，利妥昔单抗与传统化疗相结合能明显提高MCL病人的CR率和OS率，甚至有望提高生存期。

    2.4  自体干细胞移植（ASCT）

    当前，自体干细胞移植在MCL的应用已经有许多临床研究。最近欧洲MCL协作组做了一项随机对照试验，他们将122例经过CHOP方案治疗后达到CR或PR的MCL病人随机分为两组，一组用ASCT治疗，对照组用干扰素α治疗，结果ASCT组的中位无病生存期较对照组明显延长分别为39个月和17个月（P=0.0108），但3年生存率无明显差别，分别为83%和77%（P=0.18）[16]。在Mangel[17]等的研究中，20例接受ASCT+美罗华治疗的MCL病人与40例接受传统化疗（CHOP方案）的MCL病人相比，其3年无病生存率分别为89%和29%（P＜0.00001），3年总生存率分别为88%和65%（P=0.052）。

    以上研究表明了，经过ASCT治疗的病人有较长的无病生存时间和较高的生存率，但由于随访时间有限，样本数较少，并且缺乏大的多中心随机对照试验的比较，因此ASCT是否能真的改变MCL不良的预后还需要进一步研究。

    2.5  放疗及放射免疫疗法（RIT）

    由于MCL是一种全身性疾病，因此放疗很少被用于MCL的治疗。Rosenbluth等[18]报道了一项回顾性分析，21个MCL病人接受了局部区域放射治疗，这些病人均为曾经接受过化疗的晚期或复发的病人，结果显示局部总反应率为100%，局部CR率64%，局部PR率36%，并且在治疗过程中并未见到Ⅲ度毒性反应，此研究仅表明了放疗可以提高局部控制率，但是否能改善长期生存率还需要更多的研究来证实。

    放射免疫治疗（RIT）是将放射性核素（131I,90Y）单与抗CD20克隆抗体结合后，选择性地将放射治疗集中于瘤细胞，在杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常组织的放射损伤的一种治疗方法[19]。Gopal等[20]将利妥昔单抗与具有放射性的131I绑定形成了一种既具有靶向性又具有放射性的药物，绑定的131I具有20～25Gy的放射剂量，他们将这种药物用于16个MCL病人，治疗后加用自体干细胞移植，结果总反应率达到了100%，在治疗过程中没有治疗相关的死亡发生，有12例病人的3年无病生存率约为61%，3年后存活率为93%。Sankaran等[21]将13例复发难治的MCL病人用RIT治疗，结果在12例可评价的病人中仅有3例达到CR，3例PR，6例病人无效，在达到CR的病人中仅有2例的无疾病进展生存时间达到了1年，其余病人均在4个月内复发。由此可见，RIT虽然是一种全新的治疗方法，但其在MCL中的疗效还暂时不能得到肯定，尽管从上面第一个研究发现RIT+ASCT取得了一些令人兴奋的结果，但目前仍处于临床试验中，还不能作为MCL的常规治疗手段。

    2.6  新药在MCL中的应用

    硼替佐米（中文商品名：万珂）是2003年FDA批准用于复发性多发性骨髓瘤的药物，属于蛋白酶体抑制剂，其作用机制是抑制肿瘤细胞内26S蛋白酶体，影响细胞内多级信号串联，造成细胞内环境的紊乱，最终导致细胞死亡。Goy等[22]将33例难治、复发的MCL病人用硼替佐米进行治疗，硼替佐米1.5 mg/m2,第1、4、8、11天，每21天一个周期，最多6个疗程，结果在29例可评价疗效的患者中总体反应率为41％，其中6例（20.7％）达到CR，6例PR，6个月的PFS率为42％。另一项研究得出了相同得结果，Connor等[23]用硼替佐米治疗11例MCL病人，结果总反应率为46％，其中1例达CR，4例PR,有4例病情稳定。可见硼替佐米在临床试验中显出了初步疗效，目前需要更多的临床研究来进一步证实它在MCL治疗中的作用。

    沙利度胺的抗肿瘤作用已经在很多临床和基础试验中得到了证实，Kaufmann等[24]用沙利度胺联合利妥西单抗治疗16例难治复发的MCL病人，结果总反应率为81%，CR率为31%，3年无病生存时间为20.4个月，3年生存率为75%，此方案与传统的化疗方案相比在CR率，3年无病生存时间，3年生存率都有明显的提高，且毒副反应小。

    3  展望

    尽管大部分人认为套细胞淋巴瘤属于中度恶性的淋巴瘤，但其长期生存率很低，虽然很多新的治疗方法和新的药物不同程度的提高了MCL病人的CR率，但仍然不能提高患者的长期生存率。因此需要研究出更多的新的治疗方案，并且用科学的临床研究方法对它们进行评价，努力尝试出一个能真正改变MCL病人预后，并且毒副作用小的化疗方案。我们期待更多的新的药物改变MCL治疗的尴尬局面，同时也希望更多的大样本的临床试验对现有的方案进行评估，确立MCL治疗的一线方案，统一对MCL治疗的认识。

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