食管癌放射治疗进展

作者：李国文,王安宇

作者单位：530021 南宁，广西医科大学附属肿瘤医院2003级博士研究生(现工作单位：郑州大学第一附属医院光子刀放疗中心）;2.放疗科

 【关键词】  食管癌；放射治疗

　　食管癌是严重危害我国人民健康的十大恶性肿瘤之一，放射疗法在其治疗中扮演着非常重要的角色。密切关注国内外食管癌放射治疗研究的进展，对我们拓展治疗思路、造福更多病人是十分有益的。

    1  对食管癌放射治疗时间 剂量因子的研究

    对时间——剂量因子的研究始终是食管癌放射治疗研究的最重要方面之一，近年来，对该问题的研究，已经逐步超出了单纯放射治疗的范畴。

    Zhao等[1]报道了食管癌后程加速超分割放射治疗（LCAF）的远期疗效，结果令人鼓舞。他们采取前2/3疗程所有患者均常规放射治疗,1.8Gy/d,5d/周,在 4～5周内给予 23分次照射,剂量41.4Gy；后 1/3疗程，采用缩野照射，1.5Gy/次，2次/d,两次照射时间间隔不少于6h,共给予27Gy。全疗程总的放疗剂量68.4Gy/41分次/44d。该文作者认为： LCAF 方案对局限性食管癌鳞癌的局部控制率和远期生存率，与RTOG8501和9405标准放化疗综合治疗方案得出的结果相似，但该方案的急性放射反应和后期放射毒性更严重一些。作者还对 LCAF 方案加同步化疗治疗食管鳞癌的情况进行了Ⅲ期临床研究[2],化疗方案为：5氟脲嘧啶(5Fu)600mg/（m2·d）（第 1～3d），顺铂(DDP)25mg/（m2·d)（第 1～3d），化疗从放疗第1d开始，每4周重复一次，共 4个周期。与单纯LCAF方案相比， LCAF+化疗方案有进一步提高患者生存率的趋势，但未达到统计学差异，可能与该方案的急性毒性反应较重，导致较高的患者死亡率有关。

    美国安德森肿瘤中心对Ⅱ～Ⅲ期食管癌进行了放化疗综合治疗研究，该研究化疗方案以5Fu+DDP为主（ 93%的患者），绝大部分患者（ 85%的患者）化疗 1～2 周期，放疗有两种方式：快速分割方式，即：3Gy/次，5次/周，共 30Gy，相当于常规放疗的40Gy ；常规分割方式，即： 1.8～2.0Gy/次，5次/ 周,照射剂量不小于45Gy。Zhang等[3] 对该研究中的放疗剂量与疗效的关系进行了分析，认为在Ⅱ～Ⅲ期食管癌放化疗综合治疗时，与<51Gy 相比，放疗剂量>51Gy 可以有较好的局部控制率、总生存率和无病生存率。

    2  食管癌的放化疗

    食管癌的放化疗主要有根治性放化疗、术前放化疗+手术、手术+术后放化疗等几种具体应用方法。

    2.1根治性放化疗

    RTOG8501 实验证实[4],食管癌的根治性放化疗疗效明显优于单纯放疗。该协作组单纯放疗剂量64Gy；放化疗组，常规放射治疗50Gy同时合并2个周期的化疗，然后再进行3个周期的化疗。放疗期间每4周化疗一个周期，放疗后，每3周化疗一个周期。最近，包括13个随机分组研究的Meta分析[5]亦显示：与常规放疗相比，同步根治性放化疗可以使食管癌的1～2年绝对死亡率下降7%，局部残留/复发率下降12% ，但3～4级毒副作用上升17%。

    目前情况下，对于因医学原因不能手术的食管癌患者、拒绝手术的患者、颈段食管癌患者，或者缺乏食管癌手术经验的单位，根治性放化疗不失为一种较好的选择。

    2.2术前放化疗+手术

    术前放化疗作为一种提高食管癌手术疗效的手段，已经得到广泛应用，但它的临床效用至今仍存在争议。病例选择的不同，放化疗方案的不同，观察指标的不同，使术前放化疗+手术治疗食管癌的效果评价很难在短期内达成一致[611] 。

    Urba等[12]采用随机分组的方法比较了术前放化疗+手术与单纯手术治疗食管胃结合部癌或食管癌的临床效果，共100例患者，需要指出的是该组病人的病理类型包括鳞癌,腺癌和混合性腺鳞癌。他们用的化疗方案为：DPP 20mg/（m2·d）（第 1～5d和 17～21d）， 5Fu 300mg/（m2·d）（第 1～21d）， VLB（长春花碱） 1mg/（m2·d）（第1～4d和第17～20d）；放射治疗1.5Gy/次，2 次/天，5天/周,总剂量45Gy，手术一般在治疗开始后的第42d左右施行。中位随访时间8.2年，单纯手术组的中位生存期和3年生存率为17.6个月、16%，综合治疗组的中位生存期和 3 年生存率为16.9个月、30%，多变量分析显示，综合治疗对提高生存率稍有好处,但两组间生存率无统计学差异。

   我国学者安丰山等[13]对临床分期为Ⅱ～Ⅲ期，无外科手术和放化疗禁忌证的食管癌也进行了随机分组研究，共 97 例患者，除单纯手术组有 1 例腺癌外，其余患者都是鳞癌。结果显示：与单纯手术治疗相比，术前放化疗不仅能降低术后病理淋巴结的转移率、缩小肿瘤和有明显降期作用，而且能降低局部和区域复发率及明显提高患者长期生存率，且手术并发症并不增加。该组术前放化疗+手术方案为：5Fu+DDP化疗 2个周期后，再进行放射治疗。即：化疗第一周期5 Fu 1000mg/（m2·d）（第 1～5d），DDP 25mg/（m2·d）（第 2～5d）；第二周期5Fu 500mg/（m2·d）（第 21～25d），DDP 25mg/（m2·d）（第22～25d），从第21d开始放疗，17d内分割照射12次，总剂量36Gy；放疗结束后3周进行手术。由于我国的食管癌绝大部分属于鳞癌，因此他们的研究成果具有重要的临床意义。

    2.3手术+术后放化疗

    对食管癌术后放化疗的效用，目前也有不同的认识。Tachibana等[14]对45例根治性切除后的食管癌患者进行了随机分组研究，一组为术后单纯化疗组：卡铂（ CDDP ）50mg/（m2·d）（第 1,15d），5Fu 300mg/（m2·d）（连续 5 周）；另一组为术后放化疗组：化疗方案同化疗组，放疗中线平面剂量50Gy,5周完成。结果显示：术后放疗既不能提高食管癌根治性切除后的局部控制率，也不能提高患者的长期生存率，与术后单纯化疗相比，术后放化疗并无优势。但Macdonald等[15]报道的总病例数达到556例的多中心随机分组研究证实：对胃以及食管胃结合部的腺癌，以5Fu+醛氢叶酸+放疗组成的术后放化疗方案，可以将其术后的生存率从27个月提高到36个月，3年生存率从41%提高到50%。我国目前对食管癌根治术后的放化疗研究甚少，对于食管癌根治术后放射治疗的临床价值，肖泽芬等[16]通过对495例患者的随机分组研究，认为，术后预防性放疗可提高Ⅲ期食管癌根治术后的生存率，降低放疗部位淋巴结转移率和吻合口的复发率，术后放疗不增加吻合口狭窄等并发症。该组患者的术后放疗在手术后3～4周开始，放疗方案为：双侧锁骨上区5周50Gy，25次；全纵隔为5～6周50～60Gy，25～30次。

    3  食管癌的三维适形放疗

    在食管癌常规放疗时，由于颈部与胸部外轮廓变化大、组织的不均质性等因素，使得靶体积剂量不能精确传递；常规X线模拟定位的不准确性和周围重要组织如脊髓、肺的放射耐受性等因素，使得靶区剂量难以提高，这都成为食管癌局部病灶未控或复发的重要原因。三维适形放疗（3DCRT）的剂量分布与肿瘤靶区形状一致，通过共面、非共面多野照射，使肿瘤靶区受到最大剂量的照射，而周围正常组织、器官少受或不受照射。有研究认为，3DCRT技术在没有提高肺平均受量的情况下，提供了对食管肿瘤靶区潜在剂量扩增5～10Gy的可能，因此有希望增加肿瘤局部控制率15～25%[17,18]。

    牛道立等[19]采用3DCRT技术治疗食管癌67例（5～6Gy/次，隔日照射1次，共7～8次，总剂量40～42Gy，13～15d），结果显示，与常规放疗相比，该技术能明显改善食管癌的局部控制率和生存率，近期放射反应及远期放射损伤均可耐受。李涛等[20]采用3DCRT技术治疗食管癌术后纵隔转移灶，取得较好疗效。吴德华等[21]回顾性分析了颈段、胸上段接受3DCRT技术治疗的食管癌患者33例，方案为：2Gy/次，5次/周，总剂量66～68Gy，6～7周完成，作者认为，3DCRT技术是治疗颈段、胸上段食管癌的有效手段。

    3DCRT技术在食管癌综合治疗中也得到应用。任宝志等[22]采用后程加速超分割三维适形放射治疗协同化疗治疗III期食管癌49例，具体方法是：前2/3疗程常规设野，放射治疗40Gy左右，后1/3疗程改为CT模拟定位三维计划系统设野，后程加速超分割适形放射治疗，1.5Gy/次,2次/d,共15～24Gy左右,总剂量为55～64Gy,30～36分次,全疗程35～40天。协同化疗在上述放射治疗的同时加用DDP 20mg/（m2·d）（第1～5d）、CF（亚叶酸钙）200mg/（m2·d）（第6～10d）、5Fu 500mg/（m2·d）（第6～10d），28天为1个周期，共5个周期。作者认为,常规放射治疗2/3疗程后进行后程加速超分割三维适形放射治疗，可以作为颈段、胸上段III期食管癌的首选方法之一，协同化疗可以提高局部控制率和生存率，但骨髓抑制和胃肠反应毒性增加。另有报道认为：3DCRT和以卡铂、紫杉醇为基础的化疗方案相结合，可以提高食管癌病灶呈现完全病理反应的比例，从而可能提高患者的生存率[23]。

 4食管癌的质子放射治疗

    近年来，质子放射治疗以其穿透能力强，剂量分布好，局部剂量高，旁向散射少等优势，倍受关注，但由于质子治疗设备极为昂贵，它的应用受到很大限制，临床报道甚少。食管癌质子治疗的报道主要来自日本， Sugahara等[24]最近报道了他们使用质子束治疗46例食管癌的情况。46例中鳞癌45例，腺癌1例。40例接受混合线照射，即：首先常规X线照射（中位剂量48Gy），然后质子束加量（中位剂量31.7Gy）,总的中位剂量为76.0Gy(剂量范围:69.1～87.4Gy),其余6例只接受质子束治疗(中位剂量82.0Gy,剂量范围:75～89.5Gy)。治疗结果：T1期（23例）病人的5年局部控制率、5年真实生存率、5年疾病相关生存率分别为83%、55%、95%；T2～T4期（23例）病人的上述观察指标分别为：29%、13%、33%；总的5年真实生存率为34%，5年疾病相关生存率为67%；T1期病人的远处转移率为9%（2/23），T2～T4期病人的远处转移率为13%（3/23）。近期并发症主要是放射性食管炎：0～1级38例，2级3例，3级5例；39例患者治疗后随访期＞6个月，可以评价后期放射并发症，按照RTOG/EORTC标准，39例中，0级后期放射并发症21例，1级8例，2级5例，3级3例，5级2例。未发现气管支气管、心脏或者脊髓的后期放疗并发症。

    该文作者认为，由于设备可利用时间的限制和刚开始时缺乏经验等原因，该研究在质子照射野的设置、照射野的大小、时间剂量因子等方面都存在一些缺陷，而且大部分病人采用混合线照射，这都可能会影响质子治疗食管癌的真正疗效，并可能增加其副作用，尽管如此，其局部控制率和生存率仍然明显优于常规放疗和根治性放化疗，甚至可以和手术治疗食管癌的最佳效果相媲美。

    小结：目前对食管癌放射治疗时间 剂量因子的研究已经取得了一些可喜的成果，等待临床的进一步验证；三维适形放射治疗和尚未广泛应用于临床的适形调强放射治疗、质子放射治疗为食管癌的放射治疗提供了新的手段；虽然对根治性放化疗、术前放化疗+手术、手术+术后放化疗等食管癌的综合治疗模式尚有不同认识，但它们已经得到广泛应用也是不争的事实，寻找更有效的化疗药物和更有效的化放疗组合方式是今后努力的方向。

【参考文献】  　　［1］ Zhao KL,Shi XH,Jiang GL,et al.Latecourse accelerated hyperfractionated radiotherapy for localized esophageal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,60(1):123129.

[2]Zhao KL,Shi XH,Jiang GL,et al.Latecourse accelerated hyperfractionated radiotherapy plus concurrent chemotherapy for squamous cell carcinoma of the esophagus:a phase Ⅲ randomized study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,62(4):10141020.

[3]Zhang Z,Liao ZX,Jin J,et al.Doseresponse relationship in locoregional control for patients with stage ⅡⅢ esophageal cancer treated with concurrent chemotherapy and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,61(3):656664.

[4]Alsarraf M,Martz K,Herskovic A,et al.Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer:an intergroup study[J].J Clin Oncol,1997,15(2):277284.

[5]Law S,Wong J.Current management of esophageal cancer[J].J Gastrointestinal Surg,2005,9(2):291310.

[6]Swisher SG,Ajani JA,Komaki R,et al.Longterm outcome of phase Ⅱ trial evaluating chemotherapy,chemoradiotherapy,and surgery for locoregionally advanced esophageal cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57(1):120127.

[7]Visser BC,Venook AP,Patti MG.Adjuvant and neoadjuvant therapy for esophageal cencer:a critical reappraisal[J].Surgical Oncology,2003,12(1):17.

[8]Donington JS,Miller DL,Allen MS,et al.Preoperative chemoradiation therapy does not improve early survival after esophagectomy for patients with clinical stage Ⅲ adenocarcinoma of the esophagus[J].Ann Thorac Surg,2004,77(4):11931199.

[9]Jin J,Liao ZX,Zhang Z,et al.Induction chemotherapy improved outcomes of patients with resectable esophageal cancer who received chemoradiotherapy followed by surgery[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,60(2):427436.

[10]Liao ZX,Zhang Z,Jin J,et al.Esophagectomy after concurrent chemoradiotherapy improves locoregional control in clinical stage Ⅱ or Ⅲ esophageal cancer patients[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,60(5):14841493.

[11]Lee JL,Park SI,Kim SB,et al.A single institutional phase Ⅲ trial of preoperative chemotherapy with hyperfractionation radiotherapy plus surgery versus surgery alone for resectable esophageal squamous cell carcinoma[J].Annals Oncology,2004,15(3):947954.

[12]Urba SG,Orringer MB,Turrisi A,et al.Preoperative chemoradiation has no survival benefit for people with locoregional esophageal cencer[J].J Clin Oncol,2001,19(2):305313.

[13]安丰山,黄金球,谢映涛,等.食管癌新辅助放化疗的前瞻性临床研究［J］.中华肿瘤杂志,2003,25(4):376379.

[14]Tachibana M,Yoshimura H,Kinugasa S,et al.Postoperative chemotherapy vs.chemoradiotherapy for thoracic esophageal cancer:a prospective randomized clinical trial[J].EJSO,2003,29(2):580587.

[15]Macdonald JS,Smalley SR,Benedetti J,et al.Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].N Engl J Med,2001,345(3):725730.

[16]肖泽芬,杨宗贻,梁军,等.食管癌根治术后预防性放射治疗的临床价值［J］.中华肿瘤杂志,2002,24(6):608611.

[17]Bedford JL,Viviers L,Guzel Z,et al.A quantitative treatment planning study evaluating the potential of dose escalation in conformal radiotherapy of the esophagus[J].Radiother Oncol,2000,57(2):183193.

[18]Guzel Z,Bedford JL,Childs PJ,et al.A comparison of conventional and conformal radiotherapy of esophagus:work in progress[J].Br J Radiol,1998,71(3):10761082.

[19]牛道立,胡惠玲,任春丽,等.三维适形放射治疗食管癌临床疗效分析［J］.中华放射肿瘤学杂志,2004,13(3):193195.

[20]李涛,于长华,彭进.食管癌术后纵隔转移灶三维适形放射治疗的疗效［J］.中华放射肿瘤学杂志,2004,13(4):268269.

[21]吴德华,耿炜,陈永清,等.颈段胸上段食管癌三维适形放射治疗疗效观察［J］.中华放射肿瘤学杂志,2004,13(4):270272.

[22]任宝志,山长平,韩磊,等. 期食管癌后程加速超分割三维适形放射治疗协同化疗的疗效分析［J］.中华放射肿瘤学杂志,2004,13(4):265267.

[23]Frechette E,Buck D,Kaplan BJ,et al.Esophageal cancer:outcomes of surgery,neoadjuvant chemotherapy,and threedimension conformal radiotherapy[J].J Surg Oncol,2004,87(1):6874.

[24]Sugahara S,Tokuuye K,Okumura T,et al.Clinical results of proton beam therapy for cancer of esophagus[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,61(1):7684.