心脏β受体亚型与慢性心功能不全

　　作者：刘欣 综述 康 毅 审校 作者单位：天津医科大学病理生理学教研室,天津,300070

　　【摘要】 β肾上腺素受体兴奋是心肌收缩力增强和心输出量增加的重要原因。但持续的β受体兴奋能够促进心脏的病理性改变，如心肌细胞肥大和细胞凋亡，这是慢性心功能不全的成因之一。心脏同时存在β1受体、β2受体和β3受体，分别激活不同的信号转导通路。β2受体的持续激活能使心肌通过Gi磷酯酰肌醇3激酶蛋白激酶B途径，防止心肌细胞的凋亡，而长期的β1受体激活能通过蛋白激酶A非依赖性的钙调素激酶Ⅱ途径，导致心肌细胞肥大和凋亡。这种受体亚型特异性的信号转导途径证实了应用兼有β2受体激动作用的β1受体阻断剂有助于慢性心功能不全的治疗。

　　【关键词】 β肾上腺素受体,信号转导途径,慢性心功能不全

　　Abstract： βadrenoceptor stimulation serves as the most powerful means to increase both the cardiac contractile and cardiac output in response to stress or exercise. However, sustained βadrenoceptor stimulation promotes pathological cardiac remodeling such as myocyte hypertrophy and apoptosis, which contributes to heart failure. Coexisting cardiac βadrenoceptor subtypes, mainly β1,β2and β3 adrenoceptors, activate different signaling cascades. As a result, sustained β2adrenoceptor stimulation protects cardiomyocytes against apoptosis via a Giphosphatidylinositol 3kinaseprotein kinase B pathway, whereas chronic β1adrenoceptor stimulation induces myocyte hypertrophy and apoptosis by protein kinase Aindependent activation of calmodulin kinase Ⅱ signaling. The mechanisms mentioned above help us to understand that β blockers with β2adrenoceptor activation is beneficial to chronic heart failure.

　　Key words： βadrenoceptors; Signaling pathway; Chronic heart failure

　　β受体是支配心脏活动的主要肾上腺素能受体。β受体是典型的G蛋白耦联受体(Gproteincoupled receptors,GPCRs)家族的成员。它与经典的G蛋白的兴奋性亚单位(Gs)腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)环一磷酸腺苷(cAMP)蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)信号通路相耦联，导致一系列功能蛋白的磷酸化。 当应激或运动时，心脏的β受体兴奋使心肌收缩力加强、心输出量增加，因此，β受体兴奋是最强大的心脏功能增强的机制。但是，长期的β受体兴奋却能导致受体反应性的减弱(即受体减敏)[1]。目前认为，β受体减敏是PKA的负反馈调节或者G蛋白耦联受体激酶(Gproteincoupled receptor kinase,GRK)作用的结果，特别是GRK中的GRK2，也称为β受体激酶1(βARK1)。

　　虽然β受体拮抗剂治疗慢性心功能不全(chronic heart failure, CHF)是治疗学领域的一次革命[2]。但并非所有β受体拮抗剂都能显示良好疗效。某些β受体拮抗剂能显著改善CHF的心脏功能并能减少死亡率，而某些拮抗剂不能延长CHF的存活时间甚至加重CHF的心脏功能恶化。这些治疗矛盾反映出β受体介导的心血管功能的调节可能更为复杂。

　　1 心脏β受体的亚型

　　既往认为心脏只有β1受体, 近10年来，陆续发现心脏不仅具有β1受体，且分布有β2和β3受体[36]。可以说目前已知的β受体亚型都存在于心脏(表1)。

　　心脏中的3种β受体亚型分别激活各自的信号转导通路，从而发挥生理或病理生理作用。这些作用有的是协同，有的则相互拮抗。

　　2 β受体亚型的信号转导通路[710]

　　已经明确，3种β受体亚型的信号转导机制中都存在着表1 心脏中的3种β受体亚型主要特征

　　氨基酸数量磷酸化位点特异性激动剂特异性拮抗剂耦联的G蛋白效应器β1 受体477PKA,βARK扎莫特罗美托洛尔GsAC /CaMKⅡβ2受体413PKA,βARK丙卡特罗IC118551GsGiAC / PI3Kβ3 受体408无BRL37344,CGP1213SR59230AGsGiGC / NOS

　　注：CaMKⅡ：钙调素激酶Ⅱ，PI3K: 磷酸肌醇3激酶， NOS: NO合酶，GC:鸟苷酸环化酶

　　“双耦联”特征。由于β受体是G蛋白耦联受体，因此AC是3种β受体亚型的共同效应器，除此之外，每个受体亚型还有属于自己的特征性效应器。

　　β1受体的信号转导途径如下：β1GsACcAMPPKA,继而使L型钙通道等功能蛋白磷酸化，介导正性肌力效应;此外，β1受体还有一条PKA非依赖性的信号转导途径，也始于β1与Gs 的结合，然后由钙离子介导激活CaMKⅡ,介导心肌细胞凋亡(图1)。

　　β2受体的信号转导途径：一方面β2与Gs 结合，经ACcAMPPKA途径引起功能蛋白磷酸化(同β1受体)，另一方面，β2受体可与Gi 的α亚单位结合，然后通过Giβ γPI3KPKB途径介导CHF期间的心肌保护和抗凋亡作用(图1)。

　　至于β3受体信号转导途径，除β3GieNOSNOcGMP外,还有其他途径参与。 总的分为cGMP依赖性和cGMP非依赖性途径，但最终介导负性肌力效应[11]。

　　最近有学者提出心脏的β1和β2受体亚型之间存在开关机制，这种机制具有时间依赖性特点并调节不同信号途径的开启与关闭[12]。

　　图1 β1 与β2受体介导的信号转导途径示意图

　　(引自RuiPing Xiao,et al. TRENDS in Pharmacological Sciences,2004,25:259)

　　3 β受体亚型与CHF

　　心肌细胞凋亡是CHF的重要原因。已有实验证明，较低的凋亡速率就足以引起致死性的扩张性心肌病[10]。采用基因敲除和腺病毒转染β受体亚型的手段进行研究发现，β1受体兴奋心肌发生凋亡，而β2受体兴奋却能够保护心肌细胞防止凋亡，即使在各种诱发凋亡因素(如缺氧、提高β1受体兴奋性以及自由基)存在条件下，抗凋亡效应仍然存在[13,14]。显然，两种β受体亚型对心肌细胞的影响是截然不同的。值得指出的是，β1受体诱导凋亡的分子机制并非通过β1Gs ACcAMPPKA途径，而是通过PKA非依赖性途径。这条途径的起始点仍然是β1与Gs耦联，受体过度兴奋导致细胞内的Ca2+ 浓度增高，通过Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)活性增高从而诱导凋亡发生。研究发现，长期β1受体兴奋能够使培养新生或成年大鼠心肌细胞出现肥厚特征，在β2受体阻断前提下，异丙肾上腺素刺激成年大鼠的心室肌细胞也能出现肥厚性生长，进一步提示β2兴奋可以抑制β1受体介导的心肌细胞肥厚[15]。研究还证实，CaMKⅡ活性是凋亡与肥厚的重要诱导因素。CaMKⅡ活性增高与心房利钠因子分泌增多有关，而后者是促肥厚的重要标志物质。可见，β1受体产生的心肌重塑(remodeling)主要是通过GsCaMKⅡ途径，而不是过去认为的cAMPPKA途径[16]。

　　受体与不同G蛋白亚型耦联是受体激动后，心脏产生生理或病理效应的主要原因。研究发现，抑制β2受体与Gi蛋白的耦联，则抑制GiPI3KPKB途径，可使β2受体本来具有的抗凋亡转变成促凋亡，同时，阻断β2受体还能提高β1受体的促凋亡作用。β2受体介导的抗自由基和抗缺氧等心肌保护效应也是通过GiPI3KPKB途径实现。这条途径不仅能够抵消β2与Gs耦联导致的细胞凋亡,还能对抗各种促凋亡因素对心肌的影响，从而发挥心肌保护作用。

　　近年对β3受体的研究中发现，β3受体参与介导负性肌力与负性频率作用。CHF发生时，心脏中β3受体较正常心脏表达上调2～3倍，与之耦联的Gi表达也上调[11]。CHF早期β3 受体介导的负性变力作用能够减少心肌损伤，这种心肌保护作用的机制可能是(1)β3受体介导负性变力作用能够防止心肌的超负荷，减少氧的消耗，节约能量;(2)β3信号通路中产生的一氧化氮(NO)除了减弱β1受体引起的正性肌力作用外，还能改善心脏舒张从而通过增加舒张储备代偿心脏收缩功能的异常;(3)β3受体兴奋扩张血管能使外周阻力减少，减轻心脏后负荷，同时还能改善微循环，改善心肌缺血。但是CHF晚期，β3受体容易被高浓度的儿茶酚胺类所激活而且不容易脱敏，再加上β3受体和Gi 表达上调，其所介导的负性变力作用进一步加重心室收缩功能异常，最终促进CHF的进行性恶化。4 β受体阻断剂治疗CHF的新思路

　　β受体阻断剂治疗CHF, 是否意味CHF时提高β受体兴奋性不利于心脏功能的恢复，而任何一种β受体亚型的抑制都能使CHF患者获益。据此，增加β ARK1的表达应该改善衰竭心脏的功能，因为β ARK1基本作用是使β受体减敏。而减少β ARK1表达会使CHF恶化。但事实并非如此。研究表明过度表达β ARK1的转基因小鼠，其心脏的病理改变与CHF相似，如β受体信号途径异常和心肌肥大表现。相反，在实验性小鼠模型中发现，采用β ARK1的肽类抑制剂(β ARK1ct)抑制β ARK1的表达，却能显著改善已被减弱的β受体介导的正性肌力作用，并且逆转已损害的心脏功能。其机制是抑制β ARK1能提高β2受体介导的心肌保护作用，同时抑制β1 受体介导的收缩功能，从而最终改善CHF的预后。显然，选择性的β1受体阻断和β2受体激动是选择现有β受体阻断剂治疗CHF 的依据。

　　研究证实，超过20%CHF患者对第1代β受体阻断剂(无受体亚型选择性)不能耐受，结果导致加重心功能的恶化和心脏的后负荷。CHF患者对第2代β受体阻断剂(选择性阻断β1受体)的耐受性则提高到80%以上，第2代的代表性药物包括美托洛尔、比索洛尔等。 以卡维地洛为代表的第3代β受体阻断剂的出现，使CHF患者对药物的耐受提高到90%以上。曾认为第3代主要特点是选择性阻断β1受体兼有非选择性的β/α受体阻断作用。但最近研究表明这些药物良好的耐受和疗效不仅得益于β1受体的阻断作用，而且还得益于显著的β2受体激动效应。其临床远期疗效可部分归因于β2受体Gi蛋白耦联的抗凋亡机制。

　　β受体阻断剂用于治疗CHF是基于人们对CHF时β受体功能变化的新理解。 但随着β受体亚型特异性信号转导机制的逐步阐明, 新的治疗理念正在浮现，即阻断β1受体的同时激动β2受体,将使CHF的治疗进一步改善。

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