Galectin-3在脑肿瘤的研究进展

Galectin-3在脑肿瘤的研究进展作者：蒲建章 赵洪洋    作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院神经外科， 湖北 武汉 430022    【摘要】  Galectin-3是一种多功能的β-半乳糖蛋白，在介导细胞黏附、促进增殖、抑制凋亡、促进血管形成和肿瘤侵袭与转移等方面发挥作用。Galectin-3在多种脑肿瘤表达且与肿瘤的细胞增殖、侵袭及恶性程度密切相关。Galectin-3可能是一种脑肿瘤恶性程度判断的标志及治疗靶点，本文即就Galectin-3的结构、分布、功能及其与脑肿瘤的关系作一综述，以期为脑肿瘤的基础研究和治疗提供依据。    【关键词】  半乳糖凝集素3 脑肿瘤 肿瘤浸润 肿瘤转移1    Galectin-3的分子结构、组织分布及生物学功能    1.1    分子结构    Galectin-3包括三个独特的结构区：①含12个氨基酸的短—NH2末端，控制着它的靶细胞。②富有甘氨酸、酪氨酸和脯氨酸重复、连续的胶原样物质，成为基质金属蛋白酶 （MMP） 的底物。③环绕碳水化合物结合位点的球形结构，此结构含有功能性糖结合区 （CRD），能特异性识别并结合β-半乳糖残基，是半乳糖凝集素 （Galectin） 家族的共有结构。    1.2    组织分布    Galectin-3广泛表达于多种肿瘤组织。在正常人体的许多器官组织均有Galectin-3存在，但正常脑组织却未发现表达[1]。Galectin-3主要定位于细胞质，在细胞核和细胞表面也有表达，其生物学功能与细胞内定位有关；表达的细胞类型主要有成纤维细胞、巨噬细胞等。    1.3    生物学功能    1.3.1    介导细胞黏附：    Galectin-3是调节细胞黏附的一个重要因子，对细胞-细胞及细胞-基质黏附均有介导作用，还能防止其他黏附分子的破坏。整合素与Galectin-3关系密切，整合素α1β1上的半乳糖残基可与Galectin-3的功能性糖识别域结合，致整合素与细胞外基质结合障碍，从而调节细胞黏附。    1.3.2    促进细胞增殖：    Galectin-3可促进细胞增殖，应用Galectin-3的重组体能刺激纤维母细胞的DNA合成与细胞增殖，且存在剂量效应[2]，而采用siRNA干扰垂体瘤细胞Galectin-3基因表达后细胞增殖明显受到抑制[3]。    1.3.3    抑制细胞凋亡：    Galectin-3是一种强有力的凋亡抑制蛋白。S-亚硝基-N-乙酰青霉胺 （SNAP） 是一种能诱导许多细胞凋亡的一氧化氮 （NO） 供体，转染Galectin-3的乳腺癌细胞对SNAP诱导的凋亡较对照组更稳定[4]。    1.3.4    参与血管生成：    体内和体外实验均证实：Galectin-3在血管生成中起重要作用[5]。血管形成是一个依赖糖的过程，一旦内皮细胞表面通过Galectin-3识别，就引起一系列信号级联放大反应，导致内皮细胞血管形成。    1.3.5    促进肿瘤侵袭、转移：    Galectin-3与肿瘤的侵袭转移密切相关。肿瘤的侵袭、转移主要包括黏附、降解和移动三个阶段，在这个过程中肿瘤细胞与细胞外基质 （ECM） 多次发生作用。肿瘤细胞与ECM的结合由Galectin-3调节，在低Galectin-3环境培养的肿瘤细胞与ECM有正常的黏附，而高Galectin-3环境可减弱整合素与ECM配体的结合[6]。Ochieng等[7]研究发现：Galectin-3的N末端结构含有MMP-2、MMP-9的结合位点，而MMP-2、MMP-9又可促进许多肿瘤的侵袭、转移，因此，Galectin-3在肿瘤的侵袭、转移中起着重要作用。2    Galectin-3与脑肿瘤    2.1    Galectin-3与垂体瘤    Galectin-3可促进垂体瘤细胞增殖并与其侵袭性密切相关。抑癌基因p27和表皮生长因子 （TGF）-β1均对垂体瘤的细胞增殖起抑制作用。研究发现：p27敲除鼠可导致垂体过度增生和垂体肿瘤的发生，而其Galectin-3的表达与对照组相比显著增加；用一定浓度的TGF-β1处理来自无功能腺瘤的HP75垂体瘤细胞，其Galectin-3表达下降约75%以上，应用siRNA干扰Galectin-3基因表达后，HP75细胞增殖能力显著降低，凋亡速度明显加快，表明Galectin-3对垂体瘤细胞的增殖凋亡起着重要作用[3]。国内王洪等[8]研究Galectin-3在32例泌乳素 （PRL） 腺瘤的表达，结果16例侵袭组均为阳性，而16例非侵袭组中仅2例阳性，侵袭组的阳性表达率显著性高于非侵袭组，说明Galectin-3的高表达可能与垂体PRL腺瘤的侵袭性有关。Jin等[9]应用逆转录-酶促链反应 （RT-PCR） 检测Galectin-3 mRNA在促肾上腺皮质激素 （ACTH）、PRL腺瘤的表达，发现仅功能性腺瘤表达，且在静止期不表达，提示检测Galectin-3有助于静止期ACTH腺瘤的诊断。经进一步研究，Galectin-3在垂体腺瘤的表达具有重要意义，不仅对垂体瘤的侵袭性及功能性判断大有帮助，而且有望成为治疗恶性垂体瘤的一个良好靶点。    Galectin-3在不同类型垂体肿瘤的表达有明显的差异。据Riss等[3]报道：Galectin-3在正常垂体前叶细胞仅有少量表达，38例PRL腺瘤中24例 （63.2%） 呈阳性表达，6例PRL腺癌中5例 （83.3%） 呈阳性表达；41例ACTH 腺瘤中19例 （46.3%） 呈阳性表达，8例ACTH 腺癌中7例 （87.5%） 呈阳性表达；PRL、ACTH 腺癌组的阳性表达率显著性高于PRL、ACTH 腺瘤组，且在其他类型的垂体腺瘤均未见表达。可见，Galectin-3在垂体瘤的表达主要限于PRL和ACTH两种类型。Galectin-3在垂体肿瘤的调控机制尚不清楚，Ruebel等[10]的研究表明：Galectin-3在垂体肿瘤的表达与LGALS3基因启动子区的DNA甲基化有关，PRL、ACTH腺瘤等表达Galectin-3细胞的LGALS3基因均为去甲基化者。因此，Galectin-3在垂体腺瘤表达的差异可能是由于LGALS3基因的去甲基化引起的。    2.2    Galectin-3与胶质瘤    许多研究报道Galectin-3表达与胶质瘤的侵袭、恶性程度分级及预后密切相关。Bresalier等[1]于1977年首先用免疫组化方法研究42例胶质瘤和29例脑转移瘤的Galectin-3表达，发现低级别的胶质瘤呈低表达，高级别的间变形星形细胞瘤和胶母细胞瘤呈高表达，Galectin-3表达与胶质瘤的恶性程度分级之间存在密切相关性 （P < 0.000 1），即随着Galectin-3表达增加，胶质瘤的恶性程度增加，且Galectin-3表达与病人的生存率呈负相关 （P <0.001）。胶质瘤浸润带内5%以上的细胞表达Galectin-3，且所有的转移瘤病人均呈阳性表达，表明Galectin-3在肿瘤对周围组织的侵袭中起重要作用。Kuklinski等[11]应用RT-PCR及Western Blot法检测Galectin-3在胶质瘤细胞的表达，结果表明：Galectin-3选择性地在高级别星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤表达。Camby等[12]的体外实验研究结果表明：Galectin-1、Galectin-3、Galectin-8等三种半乳糖凝集素均与胶质瘤的侵袭、迁移有关，其中Galectin-3调节胶母细胞瘤细胞迁移的潜能最大，而迁移又与侵袭密切相关；对H4、U373等细胞的裸鼠移植瘤实验也证实：脑实质侵袭部分的Galectin-3表达显著性高于非侵袭部分；而116例星形细胞瘤手术标本的免疫组化研究也得出了与Bresalier等[1]相似的结果，即Galectin-3表达与病人的存活率呈负相关，低表达的病人预后好。Neder等[13]则认为：采用免疫组化检测Galectin-3表达是鉴别星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤及胶母细胞瘤的有力工具。    然而，个别学者的研究却得出了不同的结果：Gordower等[14]报道多数星形细胞瘤Galectin-3的表达水平从低级别到高级别逐渐降低，仅少数随恶性程度增加而表达增加；Strik等[15]虽然观察到Galectin-3的表达水平随肿瘤分级而增加，但未发现其表达与肿瘤恶性程度明显相关；Debray等[16]应用Galectin-3反义质粒转染胶母细胞瘤株U373细胞，结果侵袭性和黏附性均无显著性改变。因此，Galectin-3在胶质瘤的作用仍有待进一步探讨。    2.3    Galectin-3与其他脑肿瘤    Galectin-3在脑膜瘤中广泛表达，且与肿瘤位置无关[17]。非典型脑膜瘤的Galectin-3结合位点显著下降，因此，Galectin-3表达可能与非典型脑膜瘤的侵袭性有关[18]。    有研究发现：快速复发的颅咽管瘤Galectin-3表达水平较不复发或缓慢复发者显著性降低[19]。3    展望    目前，对Galectin-3的结构、功能关系及其在生理、病理过程中的作用有了较多的了解，但仍有许多问题需要进一步明确，如Galectin-3在细胞内和细胞外信号传导中的作用，Galectin-3影响机体细胞增殖、黏附、凋亡、血管形成的确切机制，及Galectin-3与脑肿瘤细胞增殖、侵袭等恶性生物学行为的关系等。    人乳腺癌细胞裸鼠移植瘤体外实验表明：口服Galectin-3抑制剂柑橘果胶 （MCP） 可抑制乳腺癌细胞增殖、血管形成和自发转移[20]，提示抑制Galectin-3表达可能成为抑制包括脑肿瘤在内的恶性肿瘤生长的又一重要途径，即Galectin-3有望成为脑肿瘤治疗的良好靶点。对这些问题的深入研究，不仅有助于阐明Galectin-3在生命活动中的作用及恶性肿瘤发生、发展的机制，而且将为脑肿瘤的诊断和治疗研究提供一个新的切入点。【参考文献】  [1] Bresalier RS, Yan PS, Byrd JC, et al. 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