进展期肾癌的治疗现状及进展

      作者：郭军    作者单位：（北京大学临床肿瘤学院，北京肿瘤医院，北京市肿瘤防治研究所，北京 100036）

      【摘要】  进展期肾癌预后较差，近年来免疫治疗和靶向治疗发展较快，新药Sorafenib、Sunitinib、Temsirolimas、Bevacizumab等的应用，取得一定疗效。该文对进展期肾癌的治疗现状及进展作一综述。

      【关键词】  肾癌

      肾癌为泌尿系统中第2位的肿瘤，近年来发病率逐渐上升，美国每年新发病例约40 000例，而我国相关的流行病学调查也显示国内新发肾癌病例数呈逐年增加。值得注意的是约30％的肾癌诊断时即发现远处转移，术后患者约30％~40％发生远处转移。转移性肾癌对放化疗等治疗不敏感，预后较差，中位生存期约13个月[1]。但近2年来FDA先后批准Sorafenib、Sunitinib、Temsirolimus用于进展期肾癌的治疗，使得进展期肾癌的治疗成为了近年来肿瘤治疗进展的亮点之一。本文主要介绍进展期肾癌的治疗现状及进展。

    1   免疫治疗

    近二十余年，包括干扰素、白细胞介素-2以及疫苗、树突状细胞等生物免疫治疗在肾癌治疗中取得了许多进展。

    1.1   白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）

    IL-2其抗肿瘤机制主要包括：IL-2促进T淋巴细胞的增殖，诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）及自然杀伤细胞（NK）的活性，同时诱导大量细胞因子的释放，包括肿瘤坏死因子（TNF）、γ干扰素(IFN-γ)等[2]。1992年美国FDA批准高剂量IL-2（Proleukin）（IL-2 6×105~7.2×105IU/(kg·8h)，15min内静脉注射，d1~5，d15~19，间隔9d后重复一次）用于晚期肾癌的治疗，其关键的临床试验显示客观有效率达14％（CR：5％，PR：9%），中位生存时间16.3个月，且有效持续时间长，取得生存获益[3]，但由于可能引起严重的渗漏综合征，治疗相关的死亡率高达4％[3]，因此其应用受到一定的限制，要求患者一般状况比较好，并且治疗期间需要住院观察。随访研究显示治疗有效的中位持续时间为54个月，取得CR的患者，中位持续时间超过80个月，部分患者能够得到长期无病生存[4]，因此被认为是目前惟一能够治愈转移性肾癌的疗法。因此高剂量IL-2仍然是目前NCCN治疗指南中转移性肾癌的一线选择之一。

    国外大量研究发现：通过改变给药途径，如采用皮下注射，以及降低给药剂量（IL-2 250 000IU/kg，皮下注射，5d/周×1周，IL-2 125 000IU/kg，皮下注射，5d/周×6周，每8周为1个周期），疗效并未发现存在显著差异，但其不良反应明显降低，明显提高了患者治疗的耐受性[5~7]。2004年~2006年于国内开展的Proleukin治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验也基本证实了上述的结果，有效率约为15％。

    1.2   干扰素-α（interferon-α，TNF-α）

    INF-α是欧洲泌尿协会推荐的转移性肾癌的一线治疗之一。常用治疗剂量是9~18MIU/d，皮下或肌肉注射，每周3次。大多数学者建议治疗持续时间至少3个月。也可采用阶梯式递增方案，即开始时用3MIU/d×1周，6MIU/d×1周，以后改为9MIU/d×(8~10周）。单用IFN-α治疗转移性肾癌国外大量临床随机对照研究报道其有效率约为10%~20%，平均15%，CR 3%~5%。部分缓解的缓解期平均约4~6个月[8]。IFN-α与IL-2以及化疗药物联合，并未显示出优越性[1]。

    1.3   其他免疫疗法

    细胞过继免疫治疗与肿瘤疫苗曾经是转移性肾癌治疗中比较活跃的领域，但随着众多靶向药物的出现，对该领域研究的关注度在下降。无论是CIK细胞还是肿瘤树突状细胞疫苗，均具有一定的抗肿瘤活性，单中心小样本的临床研究也显示出一定的临床效果，但由于缺乏多中心的大样本临床试验，这些治疗手段尚需要进一步的研究。但近几年出现的关于肾癌抗原的单克隆抗体值得关注，G250单克隆抗体以及抗α5β1整合素的单克隆抗体Volociximab。2007年ASCO年会报告Volociximab的Ⅱ期开放、多中心的临床试验的最终结果，入组对象为难治或复发的转移性肾透明细胞癌患者，共40例，80％的患者SD，其中1例确认为PR，中位达进展时间（TTP）为4个月，中位生存期超过22个月，不良反应轻微，其结果仍需要进一步的临床试验证实。

    2   靶向治疗

    2.1   多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

    多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有双重抗肿瘤作用，一方面直接抑制肿瘤生长，另一方面抑制肿瘤血管生成。目前上市的Sorafenib、Sunitinib为其主要药物，其他有RAD001、Axitinib等尚处于临床试验的药物。

    2.1.1   索拉芬尼（Sorafenib）

    2006年ASCO会议上报道了Sorafenib作为二线用药治疗标准治疗失败后的晚期肾癌的多中心随机对照(Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial，TARGETs)Ⅲ期临床实验结果，共有903例患者入组，451例为Sorafenib治疗组，452例为安慰剂组。治疗组口服Sorafenib 400mg，2次/d，连续服药。中期分析结果显示Sorafenib组和安慰剂组的客观有效率分别为10%(1例患者CR)和2%，其中有74%和53%的患者病情稳定，临床受益率分别为84%和55%。PFS分别为5.8个月和2.8个月，Sorafenib组较安慰剂组PFS延长了一倍(P<0.001)[9]。并且Sorafenib较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。进一步分析表明，不同亚组的病人都从Sorafenib的治疗中获得了益处，包括年龄大于或小于65岁，Motzer评分中或低度，既往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。鉴于这一结果显示Sorafenib组的无进展生存期显著优于安慰剂组，故中期分析后允许安慰剂组的病人转换接受Sorafenib治疗，该药也于2005年12月份迅速被FDA批准上市。2007年ASCO大会公布了该试验的终期结果：在2005年5月，有48% 的安慰剂组患者交叉接受Sorafenib治疗，虽然TARGET交叉试验16 个月后总生存（OS）分析，其中位生存期Sorafenib vs. 安慰剂为17.8m vs. 15.2m (P=0.146)，无统计学差异。但如果去除安慰剂组交叉接受Sorafenib治疗的干扰因素，OS二级数据分析结果显示，其中位生存期Sorafenib vs. 安慰剂为17.8m vs. 14.3m(P=0.0287)，说明Sorafenib确实延长了患者的总生存。

    2007年ASCO大会报告了北美Sorafenib治疗进展期肾癌(ARCCS)的扩大临床试验，共纳入2 488例患者(78%为透明细胞癌)，其中约近一半先前接受过干扰素、IL-2及贝伐单抗治疗。结果显示，无论是对于透明细胞癌，还是对于乳头状肾细胞癌及肾嫌色细胞癌，无论是作为一线还是二线治疗，疾病控制率均为74%~95%。而Sorafenib与其他药物如IFN的联合，Ⅱ期临床试验证实能够提高疗效，相关的Ⅲ期临床试验正在进行中。

    2.1.2   舒尼替尼（Sunitinib）

    2006年ASCO会议上报道了Sunitinib一线治疗转移性肾细胞癌的Ⅲ期随机对照实验，750例初治的转移性肾透明细胞癌患者随机分为2组，每组375例，分别接受Sunitinib或IFN-α治疗。治疗组口服Sunitinib 50mg/d，连用4周停药2周，IFNα的用法为900MIU，3次/周。中期分析结果显示2组有效率分别为24.8%与4.9%，无进展生存时间分别为11.2个月与6.2个月，结果表明Sunitinib均明显优于IFN-α[10]，因此得到FDA的批准上市。2007年ASCO大会公布了最新结果：Sunitinib组和IFN组的中位生存时间分别为11个月和4个月，两者有显著差异。Sunitinib组有效率为44％，显著高于IFN组（11％）。将两组患者进行危险因素分层分析，0个危险因素的患者中位PFS分别为14个月和8个月，1~2个因素的中位PFS分别为9个月与4个月，3个因素组分别为4个月与1个月，研究发现Sunitinib组在所有的MSKCC（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center），预后因素方面均有获益。

    关于上述两药的联合，2007年ASCO会议还报道了Sorafenib与Sunitinib序贯治疗mRCC的临床试验结果：尽管Sorafenib与Sunitinib有共同的靶点，两药序贯用药仍有进一步临床获益。结果显示，首先使用Sorafenib似乎更为合理。

    2.2   mTOR抑制剂

    Temsirolimus(TEMSR，CCI-779)是mTOR（调节细胞生长和血管形成的信号蛋白）的特异性抑制剂。其Ⅲ期随机临床试验共入组626例，作为一线治疗预后较差的转移性肾癌，分为单药25mg每周治疗组、IFN-α 3MIU ih tiw治疗组（最大剂量至18MIU）、Temsirolimus 15mg每周联合IFN-α 6MIU tiw三组，结果显示：三组中位生存时间分别为10.9、7.3、8.4个月，统计学分析证实Temsirolimus单药治疗组在总生存及无进展生存时间优于IFN单药组[11]，因此Temsirolimus已经于2007年5月经FDA批准上市。2007年ASCO大会报告了另外一个mTOR抑制剂RAD001的Ⅱ期临床结果，主要为二线治疗透明细胞为主的肾癌患者，37例可评价患者，12例PR，19例SD超过3个月，中位总生存超过11.5个月。

    2.3   抗肿瘤血管生成

    贝伐单抗（Bevacizumab）是VEGF的单克隆抗体，已经在转移性结直肠癌治疗领域中取得疗效。肾癌具有高度血管化的特征，先前贝伐单抗治疗肾癌的相关临床试验已显示出一定疗效。

    2007年ASCO大会Escudier报告了贝伐单抗联合IFN的大规模随机、对照、双盲的Ⅲ期临床试验（AVOREN）研究结果。该研究评价了贝伐单抗（BEV）联合IFN-α一线治疗转移性肾癌的安全性与有效性。入组病例为KPS评分＞70分，无中枢系统转移的肾透明细胞癌术后患者，2004年6月~2006年10月18个国家101个中心共入组649例，患者接受IFN-α2a 9MIU tiw联合安慰剂治疗1年，或接受IFN-α2a 9MIU tiw联合BEV 10mg/kg，q2w，结果显示：BEV+IFN组较单用IFN组显著延长了PFS（10.2 vs. 5.4个月），其客观有效率也显著提高（30.6％ vs. 12.4％），在BEV+IFN组可以观察到生存获益的趋势（P＝0.0670）。这项Ⅲ期临床试验的结果证实BEV联合IFN治疗转移性肾癌能够延长PFS以及提高疗效。同时，这项研究也是目前抗VEGF的单克隆抗体一线治疗转移性肾癌的最大宗的临床试验，正是由于该项结果，2007年贝伐单抗联合IFN被NCCN批准用于转移性肾癌的一线治疗。

    3   展   望

    近年来，随着肾癌生物学机制理解的加深，为转移性肾癌的治疗提供了许多思路。尤其是VHL/HIF通路的信号传导以及抗肿瘤新生血管两个方面，出现了许多新的较前有突破性治疗价值的药物，为患者带来了希望。但这些新的药物，尚需要进一步的临床试验验证，尤其是包括不同药物的联合、序贯以及与其他药物的联合等方面。同时是否存在有助于选择应用这些药物的标记物存在都是值得重视的问题。

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