芬太尼透皮贴剂联合高剂量帕米膦酸二钠治疗多发性骨转移疼痛的疗效及耐受性观察

作者：周清，王坤，杨衿记，张华，黄玉娟，廖日强，吴一龙

   【摘要】  目的 探讨芬太尼透皮贴剂联合高剂量帕米膦酸二钠治疗多发性骨转移疼痛的疗效及耐受性。方法 选择恶性肿瘤伴多发性骨转移、初始为重度疼痛、经芬太尼透皮贴剂治疗15天以上未达到中度以上缓解者32例，给予芬太尼透皮贴剂联合高剂量帕米膦酸二钠治疗，比较联合治疗前后疗效及不良反应。结果 联合治疗前疼痛评分为6.41±0.79，联合治疗后降至2.12±0.91（P<0.0001），联合治疗总有效率75.0%，生活质量良好比例由15.6%增至81.3%（P<0.0001）。5例出现发热，对症处理后体温当日降至正常。结论 芬太尼透皮贴剂联合高剂量帕米膦酸二钠治疗多发性骨转移疼痛疗效及耐受性好，明显提高患者生活质量。

【关键词】  芬太尼透皮贴剂 帕米膦酸二钠　骨转移　癌痛/治疗

　　Transdermal Fentanyl Combined with Pamidronate Disodium for the Management of Pain Caused by Multiple Osseous Metastasis

    ZHOU Qing,WANG Kun,YANG Jinji,ZHANG Hua,HUANG Yujuan,LIAO Riqiang,WU Yilong

    Cancer Center,Guangdong Provincial People's Hospital,Guangzhou 510080,China

    Corresponding Author:WU Yilong,Email:gzyilong@hotmail.comAbstract：Objective   To evaluate the efficacy and adverse effects of transdermal fentanyl combined with pamidronate disodium for the management of patients with multiple osseous metastasis pain.Methods  32 cases were enrolled.They all had severe pain and didn't get midrange relief 15 days after treatment by transdermal fentanyl.The effects after combined with pamidronate disodium were observed.Results  The NRS decreased from 6.41±0.79 down to 2.12±0.91(P<0.0001).Total effective rate was 75.0%.Quality of life was improved significantly(P<0.0001).Fever happened in 5 cases and soon recovered.Conclusion  Transdermal fentanyl combined with pamidronate disodium for the patients with multiple osseous metastasis pain is effective and safe.

    Key words：Transdermal fentanyl;Pamidronate disodium;Osseous metastasis;Cancer pain/therapy

　晚期恶性肿瘤常出现骨转移，主要症状为骨骼剧烈疼痛，严重影响患者生活质量。芬太尼透皮贴剂(商品名：多瑞吉)是一种新型麻醉镇痛药，因具有镇痛时间长、使用方便、毒副反应小等特点得到广泛应用。帕米膦酸二钠是破骨细胞增殖和活性的强有力抑制剂，对骨转移疼痛有较好止痛效果。本中心对多发性骨转移疼痛患者采用芬太尼透皮贴剂联合高剂量帕米膦酸二钠治疗，取得良好镇痛效果，报道如下。

    1资料与方法

    1.1研究对象

    入组标准：经病理学或细胞学证实为恶性肿瘤；伴多发性骨转移；初始为重度疼痛、经芬太尼透皮贴剂治疗15天以上疼痛未达到中度以上缓解者。共入组患者32例，其中肺癌12例，乳腺癌9例，胃癌5例，结直肠癌4例，前列腺癌2例，男性18例，女性14例，年龄38～72岁，中位年龄59岁。骨转移灶由X线片、核素骨扫描或CT、MRI检查确定，提示2处以上骨转移。疼痛部位：四肢痛11例(34.4%)，胸背痛10例(31.2%)，关节痛7例(21.9%)，多部位疼痛4例(12.5%)。既往用过非阿片类镇痛药物19例，用过阿片类镇痛药物13例。PS评分≤2分。全部病例既往或正在接受化疗，但未接受过放疗。排除标准：呼吸抑制；呼吸道阻塞；心动过缓或明显心肝肾功能不全；脑功能障碍；高热；对阿片类镇痛药过敏；孕妇及哺乳期妇女。

  1.2治疗方案

    本研究采用自身前后对照研究的方法：全部患者均为单用芬太尼透皮贴剂镇痛治疗15天以上未达到中度以上缓解者，加用帕米膦酸二钠治疗，比较联合用药前后的疗效及不良反应。未使用过强阿片类镇痛药的患者，芬太尼透皮贴剂初次剂量为25μg/h；使用过强阿片类镇痛药的患者，参照美国NCCN疼痛治疗指南中的剂量转换公式：芬太尼透皮贴剂72h剂量=口服吗啡mg/d×1/2，入组后根据病情调整剂量。

    帕米膦酸二钠治疗方法：注射用水溶解，第1天90mg，加入1000ml 5%葡萄糖或生理盐水中连续静滴8h，第2天60mg，加入750ml 5%葡萄糖或生理盐水中连续静滴6h，4周后重复。

    1.3疗效及不良反应评定

    1.3.1疼痛程度采用0～10数字评分法(NRS)[1]，0为无痛，1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7～10为重度疼痛。

    1.3.2疼痛缓解度自身对照治疗前后NRS值：未缓解为疼痛未减轻；轻度缓解为疼痛减轻1/4；中度缓解为疼痛减轻1/2；明显缓解为疼痛减轻3/4；完全缓解为疼痛完全消失。中度缓解以上为镇痛有效。

    1.3.3生活质量观察食欲、精神、睡眠、日常活动、与人交往5项指标，采用1～5数字评分法[1]，>15为生活质量良好，≤15为生活质量差。

    1.3.4不良反应观察头晕、恶心、呕吐、便秘、嗜睡、皮肤瘙痒、发热等症状，按WHO毒性判定标准评判其中一项主要不良反应。帕米膦酸二钠治疗前后化验血钙和肝肾功能。

    1.4统计学处理

    计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用方差分析，应用SPSS11.0软件处理数据，P<0.05为差别有统计学意义。

    2结果

    2.1镇痛疗效

    患者入组时仍有中～重度疼痛，联合治疗后NRS明显降低，芬太尼剂量略增加，总有效率75.0%，其中中度缓解53.1%（17/32），明显缓解18.8%（6/32），完全缓解3.1%（1/32），见表1。表1联合治疗前后疗效比较

    2.2生活质量

    联合治疗后多数患者食欲、精神、睡眠、日常活动、与人交往有不同程度改善，生活质量良好的病例明显增加，见表2。表2联合治疗前后生活质量比较 *：P值为与联合治疗前相比

　　2.3不良反应

    多数患者入组时已不同程度出现芬太尼的不良反应：头晕（59.38%）、恶心（56.25%）、便秘（37.50%）、呕吐（34.38%）、嗜睡（12.50%）和皮肤瘙痒（9.38%），这些反应在联合治疗后无明显增加，经支持、对症处理后患者可以耐受治疗。联合治疗后5例患者发热，其中2例高热，对症处理后体温当日降至正常。全部病例未出现排尿困难、呼吸抑制、精神异常、低血钙和肝肾损害等不良反应。

    3讨论

    骨转移是恶性肿瘤晚期常见并发症，肿瘤细胞释放破骨细胞激活因子，后者刺激破骨细胞吸收骨质，导致骨溶解破坏[2]，表现为进行性加重的剧烈疼痛。骨转移疼痛的治疗颇为困难：单纯化疗疗效欠佳，且与肿瘤对化疗敏感性有关；放疗难以照射广泛转移灶，且搬动患者对承重骨转移不利；核素治疗易产生严重骨髓抑制；一般性止痛药物作用有限，对多发性骨转移疗效更差[3]。

    阿片类药是中重度癌痛治疗首选药[4]。芬太尼是强阿片类镇痛剂，其作用是相同剂量吗啡的75～100倍，以静脉输注方式给药已30余年，起效快但半衰期短。芬太尼透皮贴剂透过皮肤恒速释放药物，不受消化道pH值、食物影响，无肝脏首过效应，生物利用度达92%，治疗癌痛有效率高达96.8%，对骨转移疼痛有效率也在90%以上[5，6]。然而，由于病情严重程度不同、对阿片类药物反应性存在个体差异以及由于副作用明显不能提高药物剂量等原因，部分患者用药15天仍未达到理想止痛效果，本研究针对这类病例，在调整芬太尼透皮贴剂剂量的同时，联合高剂量帕米膦酸二钠治疗，取得了75.0%的总有效率，81.3%患者生活质量明显改善，疗效较满意。

 帕米膦酸二钠是新一代双膦酸盐类药物，抑制破骨细胞前体细胞转化为成熟破骨细胞，阻挡破骨细胞对骨溶解破坏，抑制破骨细胞合成释放前列腺素、乳酸等致痛递质[7]，其治疗骨转移疼痛有效率为70%～95% [8]。该药常用剂量为90mg分2天给药，或150mg分5天给药，本研究采用150mg分2天给药的方法，对多发性骨转移、顽固疼痛取得较好效果，且未增加毒副作用。值得注意的是，该药导致部分患者出现发热，在与芬太尼透皮贴剂联合用药时，皮温升高可导致芬太尼吸收速率明显加大，可能加重芬太尼的副作用，因此，应采取措施使体温尽快恢复正常，以免出现严重不良反应。

    提高患者生活质量是晚期肿瘤主要治疗目的，本研究采用芬太尼透皮贴剂联合高剂量帕米膦酸二钠治疗多发性骨转移顽固性疼痛，疗效及耐受性好，明显提高患者生活质量，是一种值得推广的治疗方法。

【参考文献】  　　［1］ 孙燕,顾慰萍.癌症三阶梯止痛指导原则［M］.第2版.北京:北京医科大学出版社,2002.100101.

［2］ Yin JJ, Pollock CB, Kelly K. Mechanisms of cancer metastasis to the bone［J］. Cell Res,2005,15(1):5762.

［3］ Maisano R, Pergolizzi S, Cascinu S. Novel therapeutic approaches to cancer patients with bone metastasis［J］.Crit Rev Oncol Hematol,2001,40(3):239250.

［4］ WHO. Medical need for opioid analgesics.Achieving balance in national opioid control policy: guidelines for assessment［C］. Geneva: WHO, 2000.34.

［5］ 于世英,孙燕,吴一龙,等. 芬太尼透皮贴剂治疗4492例癌痛的临床疗效分析［J］. 中华肿瘤杂志,2005,27(6):369372.

［6］ 白皓,顾爱琴,廖美琳.芬太尼透皮贴剂治疗肺癌骨转移疼痛50例临床观察［J］.实用肿瘤杂志,2003,18(2):141142.

［7］ Weinfurt KP, Castel LD, Li Y, et al. Healthrelated quality of life among patients with breast cancer receiving zoledronic acid or pamidronate disodium for metastatic bone lesions［J］. Med Care,2004,42(2):164175.

［8］ 王迪进,刘晖群,任剑,等.帕米膦酸二钠治疗骨转移引起疼痛的临床研究［J］.癌症,2004,23(11s):14671469.