糖尿病与结直肠癌发病及转移关系

作者:胡水清,汤 哲,张 玫

作者单位：首都医科大学宣武医院，北京 100053         【摘要】  ［目的］ 了解糖尿病与结直肠癌发病及其转移的关系。［方法］ 采用病例对照的方法分析我院364例结直肠癌患者和非肿瘤患者733例与糖尿病的关系。［结果］ 糖尿病患者患结直肠癌的危险度是非糖尿病患者的1.72倍；有糖尿病史的结直肠癌患者发生转移的危险度是无糖尿病史的1.94倍；多因素Logistic回归分析显示：糖尿病史是结直肠癌患病的独立危险因素。［结论］ 糖尿病增加了患结直肠癌的风险性，并可加速结直肠癌的转移。

    【关键词】  结直肠肿瘤

     结直肠癌(colorectal cancer，CRC)近年来发病率逐年增加，严重危害人民的健康。据中国恶性肿瘤死亡率抽样调查及预测，2005年结直肠癌死亡率较2000年明显上升，男性居第5位，女性居第6位[1]。以往的研究表明结直肠癌发病与遗传因素、食物中的脂肪、肉食以及体力活动等关系密切。近年流行病学研究发现，结直肠癌患病还与糖尿病(diabetes mellitus，DM)关系密切[2~4]。目前国内对糖尿病与结直肠癌的关系研究甚少。为进一步明确糖尿病与结直肠癌患病的关系，本研究采用病例对照的方法，研究分析结直肠癌患者与糖尿病相关因素的关系，为探讨结直肠癌病因学以及结直肠癌的一级预防提供思路。

    1   材料与方法

    1.1   材   料

    病例来自2003年9月至2005年12月在首都医科大学宣武医院住院的结直肠癌患者364例，其中结肠癌198例，直肠癌166例，男性220例（60.44 %），女性144例（39.56 %），年龄26~95岁，平均64.12岁。选择同时期骨科、眼科、耳鼻喉科、普外科、泌尿外科、心内科、呼吸科、肾科住院的非肿瘤患者733例作为对照组, 主要包括骨科疾病（21.29%，主要为外伤、骨折或椎间盘突出、狭窄等），外科疾病（23.12%,主要为急性阑尾炎、泌尿系结石、前列腺增生、肾损伤、肾囊肿、腹股沟疝、胆囊结石等），眼科、耳鼻喉科疾病（26.05%，包括白内障、青光眼、眼部及额面部外伤、扁桃体切除、咽炎、鼻中隔弯曲等），内科疾病（29.54%，包括泌尿系感染、肺炎、支气管炎、高血压、冠心病等）；其中男性441例（60.16%），女性292例(39.84%)，年龄34~96 岁，平均61.73岁。结直肠癌组和对照组在身高、体重、年龄、吸烟率、饮酒率、血脂水平（甘油三脂和胆固醇）及合并症（高血压和冠心病）等方面差异无显著性，见表1。

    1.2   方   法

    1.2.1   分析方法及内容

    采用病例对照的方法分析结直肠癌组和对照组与糖尿病的关系。对比分析两组患者的糖尿病患病情况、糖尿病家族史、合并症情况、吸烟、饮酒等生活行为以及血脂水平等方面的差异；并分析糖尿病与结直肠癌转移之间的关系。

    1.2.2   评估标准

    (1)结直肠癌的诊断：所有结直肠癌患者均经手术或活体病理组织检查明确诊断；(2)糖尿病家族史的确定：只有患者的一级亲属中患糖尿病者才确定为有糖尿病家族史；(3)糖尿病的诊断：由医师询问糖尿病诊断时间、诊断医院、用药史及血糖控制情况，诊断医院至少为二级以上医院，诊断标准参照美国糖尿病协会(ADA)1997年提出的诊断标准，即症状+空腹血浆葡萄糖(FPG)≥7.0mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2HPG≥11.1mmol/L；(4)结直肠癌转移的确定：根据结肠镜检组织病理报告、术后组织病理报告或结合X射线、电子计算机体层显像(CT)等辅助检查，据此判定有无淋巴结或其它组织器官转移。

    1.3   统计学处理

    样本均数的比较采用t检验；单因素分析用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析。计算各暴露因素对结直肠癌发生的比数比(OR值)估计相对危险度及95%可信区间 (95%CI )。

    2   结   果

    2.1   结直肠癌组与对照组糖尿病患病及糖尿病家族史比较

    结直肠癌组364例中患糖尿病者104例，占28.57%，对照组733例患糖尿病者138例，占18.83%，两组比较差异有显著性（P<0.01），提示有糖尿病者患结直肠癌的危险度增加（OR值为1.72）。此外，在结直肠癌组有糖尿病家族史的比例为9.89%，显著性高于对照组（6.28%），有糖尿病家族史者患结直肠癌的OR值为1.64，见表2。

    2.2   糖尿病与结直肠癌转移的关系

    分析糖尿病与结直肠癌转移之间的关系，结果显示有糖尿病的结直肠癌患者发生淋巴结或其它组织器官转移的比例为60.58%，显著高于无糖尿病组（44.23%），提示有糖尿病的结直肠癌患者易发生淋巴结或其它组织器官转移，其危险度是无糖尿病组的1.94倍，见表3。

    2.3   结直肠癌危险因素多因素分析

    为排除多因素间的相互干扰，将年龄（老年与非老年）、性别、吸烟、饮酒、高血压史、冠心病史、糖尿病史、糖尿病家族史、甘油三脂及胆固醇等因素代入Logistic多因素回归分析，显示糖尿病史是结直肠癌患病的独立危险因素，见表4。

    3   讨   论

    本研究通过对我院住院的364例结直肠癌患者和同期住院的733例非肿瘤患者调查分析发现，结直肠癌组糖尿病患者所占比例（28.57%）明显高于对照组（18.83%），提示糖尿病可能是患结直肠癌的危险因素之一。风险比分析显示糖尿病患者患结直肠癌的危险度是非糖尿病患者的1.72倍（OR=1.72，95%CI：1.29~2.31），与Levi F[2]、Yang YX[3]及Sandhu[4]的报道一致。另外，有糖尿病家族史者患结直肠癌的风险度亦高于无糖尿病家族史患者（OR=1.64，95%CI：1.04~2.59）。Logistic多因素回归分析结果显示糖尿病史是结直肠癌患病的独立危险因素，而糖尿病家族史为非独立危险因素，可能与其它因素协同作用增加了患结直肠癌的风险。

    糖尿病增加结直肠癌患病的可能机制如下：胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病发病机制的主要环节，它将直接或间接导致高胰岛素血症，刺激胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的增高。胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)，尤其是IGFBP-3，可与IGF-1结合而抑制IGF-1的生理作用[5]。已有实验发现大部分糖尿病人群中IGF-1水平较正常人高，而IGFBP-3较正常人低；检测血浆IGF-1和IGFBP-3水平对估计糖尿病人群恶性肿瘤的发生率有重要意义[5]。IGF-1同其受体结合后可抑制细胞凋亡，促进分化。结直肠癌的发生起源于分子水平突变的累积，而IGF-1通过加快细胞周转率而加速了分子水平突变的累积[6]。此外，糖尿病患者免疫功能紊乱及糖尿病性胃肠动力障碍等在肿瘤发病中也起到一定作用，更详尽的机制还有待进一步研究。

本调查发现有糖尿病的结直肠癌患者发生淋巴结或其它组织器官的转移率（60.58%）显著性高于无糖尿病者（44.23%）；有糖尿病的结直肠癌患者发生转移的危险度是无糖尿病组的1.94倍。有研究发现结直肠癌组织中有IGF-1和IGF-1受体的过表达，IGF-1与IGF-1受体结合可抑制细胞凋亡，促进细胞增殖，诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达，这可能对结肠癌的转移起重要作用[6]。同时还发现转染了IGF-1R阴性的人类KM12L4结肠癌细胞，则表达VEGFmRNA和蛋白质的水平下降；皮下注射IGF-1R阴性转染细胞可抑制肿瘤生长，其机制可能与VEGF表达水平下降，肿瘤血管数量减少以及肿瘤细胞凋亡增加有关[6]。

    综上所述，糖尿病增加了患结直肠癌的风险性。我们可将糖尿病人群作为结直肠癌的高危人群之一，定期进行普查和筛查，争取做到肿瘤的早期发现、早期治疗。但本调查的研究对象为住院人群，采用的是病例对照的方法，肿瘤患病风险因素分析是通过横断面的数据，通过现象得出初步结论，不能充分说明糖尿病与结直肠癌发病的因果关系，但为进行前瞻性队列研究探讨结直肠癌病因学以及结直肠癌的一级预防提供了参考依据。

【参考文献】[1] 杨玲, 李连弟, 陈育德, 等. 中国2000年及2005年恶性肿瘤发病死亡的估计与预测[J]. 中国卫生统计,2005, 22（4）：218-221.

[2] Levi F,Pasche C,Lucchini F, et al. Diabetes mellitus, family history, and colorectal cancer[J]. J Epidemiol Community Health, 2002, 56(6):479-480.

[3] Yang YX, Hennessy S, Lewis JD. Type Ⅱ diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2005, 3(6):587-594.

[4] Sandhu MS, Luben R, Khaw KT. Self reported non-insulin dependent diabetes, family history, and risk of prevalent colorectal cancer: population based, cross sectional study[J]. J Epidemiol Community Health, 2001,55（1）:804-805.

[5] Komninou D, Ayonote A, Richie JP Jr, et al. Insulin resistance and its contribution colon carcinogenesis[J]. Exp Biol Med (Maywood), 2003, 228(4):396-405.

[6] Reinmuth N, Fan F, Liu W, et al. Impact of insulin-like growth factor receptor-Ⅰ function on angiogenesis, growth, and metastasis of colon cancer[J]. Lab Invest, 2002, 82(10):1377-1389.