不稳定心绞痛的研究进展

　　作者：张卫江　　作者单位：辽宁省凤城市中医院内二科， 辽宁 凤城

　　【关键词】 心绞痛,研究,进展

　　不稳定性心绞痛(UA)是介于稳定性心绞痛(SA)和急性心肌梗死(AMI)之间的一种不稳定的心肌缺血综合征，可逆转为SA，也可能迅速进展为AMI甚或猝死。中华医学会心血管分会和中华心血管病杂志编辑委员会制订的《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》把不稳定心绞痛分为初发劳力型心绞痛、恶化劳力型心绞痛、静息心绞痛、梗死后心绞痛和变异型心绞痛[1]。在该病的病理生理过程中，已证实主要为冠脉内粥样斑块破裂，激活血小板聚集、血栓形成堵塞血管，也可以因内膜损伤或斑块破裂后诱发冠脉痉挛，导致心绞痛的发作，甚至发生心肌梗死。其病情发展迅速，如若及时有效地治疗可逆转为稳定性心绞痛，使损伤的心肌得以缓解。但稍加延误失去治疗最佳时期便可迅速发展为急性心肌梗死甚至死亡。临床上迫切需要一种敏感性和特异性均较高的方法，对UA危险程度做出评估，以尽早进行恰当的治疗干预。近年研究表明CRP、肌钙蛋白、D-二聚体对UA病人进行危险分层和预后判断方面具有很好的临床应用前景[2]。

　　1 不稳定心绞痛的实验室研究

　　关于这方面的研究，主要从CRP、肌钙蛋白以及D-二聚体着手：

　　1.1 CRP:2000年9月美国心脏学学会/美国心脏协会已将CRP及其它炎性标记物作为早期判断不稳定型心绞痛病变的一个指标[3]。新近研究发现，C反应蛋白(CRP)是一项敏感的反映机体炎症状态的指标[4]，它主要是由肝脏合成，局部的或血液的结合自由DNA 。C反应蛋白(CRP)升高，是UA危险分层的良好指标，对UA的近期预后和早期治疗有重要临床价值。这是因为冠状动脉炎症是UA主要的发病机制之一而冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性，是UA发病的直接原因。并表明CRP升高愈显著，血管损伤愈严重。其主要机制可能是[5]：炎症反应损伤血管内皮功能，使机体抗粘附、抗凝功能减弱，炎症细胞可分泌降解基质的蛋白酶(如基质金属蛋白酶、纤溶酶原激活酶等)使细胞外基质降解而使纤维帽变得薄弱，从而使冠状动脉粥样斑块不稳定性增加，引起UA或AMI。动脉硬化时，冠状动脉壁发现有慢性炎性细胞，如巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞的浸润。美国学者研究发现，与慢性稳定性心绞痛病人比较，UA患者炎性细胞含量高出很多。这些炎性细胞可因心肌缺血而被激活，大量释放炎症介质，损伤血管内皮细胞的功能，使粥样硬化斑块的稳定性发生破坏，引起斑块破裂，形成急性血栓，最终导致AMI或猝死。我国学者新近研究发现，CRP升高与UA患者严重心血管事件发生有密切关系。有人观察了109例UA患者，有37例(33.9%)CRP明显升高，其中有24.3%近期发生了AMI，有8.1%发生心源性猝死，与CRP不增高的患者有明显差别。在这些CRP升高的患者中，心电图发生缺血性改变或冠脉造影发生多支病变的明显增多，说明冠脉炎症是造成血栓形成和血管狭窄从而引起UA的原因之一。因此，CRP升高是预测UA危险性的良好指标，是心源性死亡的独立危险因素。CRP的敏感性很高，大约为83.3%。对评估UA患者的近期预后和UA的早期治疗有很强的指导意义。在炎症组织损伤时，血浆中的急性相反应蛋白(如CRP)迅速升高，而当刺激终止时，CRP快速达到峰值，然后以每日50%速度趋向正常，因此观测CRP可以早期发现冠状动脉病变，且其升高程度同炎症反应呈正相关的关系，可以说CRP是诊断冠心病不稳定心绞痛的一个金标准[6]。

　　1.2 肌钙蛋白:我国多年来临床一直使用CK、CK-MB等心肌酶学的改变来对UA进行诊断和预后判定。但由于其并非心肌细胞特异性酶且在血中出现较晚，存留时间短，已不能满足临床要求甚至延误病情。近年来的研究发现，心肌钙蛋白T(CTnT)是一项灵敏度、特异性均非常高的反应心肌损伤的血清标志物，且具有出现早和持续时间长的特点。有文献报道CTnT定量增高与UA患者的预后判定关系密切。

　　“心肌损伤标志物的应用准则”的文件建议8明确提出“将心肌肌钙蛋白(CTnT或CTnI)取代CK-MB成为检出心肌损伤的金标准”[7]。这使肌钙蛋白测定的重要性增强，近年来对肌钙蛋白的研究表明，CTnI作为心肌细胞内特有的结构蛋白成分释放入血循环，是心肌细胞损伤的高度敏感和特异的标志。CTnI在诊断心肌损伤方面，特别在微小心肌损害方面具有较高的敏感性和特异性[8]，可用于UA患者临床危险度区分和预后评价。肌钙蛋白是一种调节肌肉收缩的蛋白，它有三种不同的亚基，即肌钙蛋白T(CTnT)、CTnI和肌钙蛋白C(CTnC)，分别由不同的基因产生，具有独立结构和不同的调节作用。它们的分子量较小，CTnI的分子量为22500。目前在临床使用的有CTnT和CTnI。心肌中的肌钙蛋白以两种形式存在于心肌细胞内，少部分游离于细胞浆中，为游离型，大部分与细肌丝结合以结构蛋白形式存在，为结合型。心肌损伤早期，胞浆内的游离型肌钙蛋白快速释放入血，其后肌原纤维不断崩解破坏，结合型的肌钙蛋白不断释放入血。由于它在血中含量极低，远低于CK-MB，而心肌中含量极高，因此只要有少量的心肌损伤，血中肌钙蛋白的浓度就会相应快速升高，所以灵敏度高。

　　1.3 D-二聚体:及时正确地识别和治疗高危病人对病人的转归起着关键的作用，不稳定心绞痛是冠脉内膜损伤、斑块破裂、血小板聚集、凝血系统激活、血管痉挛相互动态作用的结果，目前已确认心肌梗死是冠脉血栓形成的结果，然而在这之前存在着一系列动态血栓形成的病理过程，这一过程实际上是凝溶交错的动态过程，而从斑块的损伤、破裂、血小板聚集、纤维蛋白沉积、非梗阻性血栓至完全梗阻性血栓这一过程的不同阶段也就决定了病人的不同的临床表现。既然是动态的血栓形成过程决定了病人的临床表现及转归，那么对病人血凝及纤溶状态的检测应该对该类病人的危险度分层有重要意义。

　　Alzarka等研究发现不稳定型心绞痛D-二聚体明显增高，其含量可以反应冠状动脉内血栓的含量，表明D-二聚体是反映血栓形成的一个较为理想的指标。D-二聚体的出现反映了血栓的形成和溶解过程。文献报道，D-二聚体是判断冠状动脉缺血性疾病的一个早期指标。D-D是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下所产生的一种降解产物，仅在体内发生血栓病变并伴有继发纤溶亢进的情况才有明显改变，因此，血浆D-D浓度的升高可作为体内高凝和新鲜血栓形成的标志之一[9]。D-D是反映血栓形成的敏感指标, D-二聚体为交联纤维蛋白在纤溶酶的作用下所产生的特异性降解产物，对血栓形成高度敏感，是高凝状态及血栓形成的分子标志物[10]。D-二聚体升高提示体内有继发性纤溶过程，UA患者D-二聚体指标异常，提示可能存在冠状动脉斑块及血栓形成。研究中D-D异常者心脏意外事件发生率为32%，而正常者为5%(p<0.01)，这充分表明D-D可作为判断UA患者近期预后的指标[11]。

　　2 不稳定心绞痛的现代医学治疗进展

　　UA是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的一组临床心绞痛综合征。如不积极防治，容易进展为急性心肌梗死，甚至死亡。斑块破裂及随后的血栓形成是急性冠心病事件发生的主要原因。因此，对UA的治疗除了抗血小板聚集、抗凝和抗冠状动脉痉挛等常规治疗措施外，阻止粥样硬化的加重和稳定斑块至关重要。长期的降脂治疗可以稳定动脉粥样硬化斑块[12]。其机制是：①减少斑块内脂质，尤其是胆固醇脂。②降低炎性细胞的活性。③通过降低血小板反应，减少炎性细胞表达组织因子和改善内源性纤维蛋白溶解来减少血栓形成危险。④全面改善内皮功能。使用他汀类药物治疗不但降血脂，并具有减少心脏事件发生的作用，这可能是因其降低血脂的结果，但也有可能与其非降脂作用有关[13]。已有研究显示，他汀类药物可以影响血栓形成，以及纤溶酶原激活剂抑制剂-1和纤维蛋白原的水平，发生率很高。国际上临床试验的结果已显示，急性冠脉综合征(包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高的心肌梗死到ST段抬高的心肌梗死等一系列临床病理生理症候群)早期开始使用他汀类药物，可显著降低早期非致死性心肌梗死、心绞痛恶化等心血管事件的发生率，以及早期和1年的病死率[14]。

　　3 结 语

　　综上所述，近十年来 中西医结合治疗UA，从实践中积累了许多新的经验，认识上也有所深化，发挥了一定的优势，但从总体说，研究的水平还有待提高，尤其是临床研究，离现代循证医学的要求还有很大的差距。相信随着中西医结合对UA研究的深入开展，必将进一步提高UA的防治水平。

　　【参考文献】

　　[1]中华医学会心血管病学分会. 不稳定性心绞痛诊断和治疗建议[J]. 中华心血管病杂志，2002，28(6)：409.

　　[2]田华，尚旭明. 肌钙蛋白T、c反应蛋白、D-二聚体在判定不稳定型心绞痛预后中的价值[J]. 山东医药，2004，44(14)：15。

　　[3]卜殷中，刘奇良，张大维. 不稳定型心绞痛血浆c-反应蛋白和D-二聚体测定的临床意义[J]. 华中医学杂志，2003，27(4)：

　　[4]徐耕，金国栋.冠心病患者C反应蛋白水平及其1059G/C基因多态性的研究[J].中华心血管病杂志，2003，31(4)：

　　[5]谭志辉，陆克兴，黄显南. C反应蛋白与肌钙蛋白测定对于不稳定性心绞痛的诊断价值[J]. 心血管康复医学杂志，2003，4(1)：

　　[6]Patel V B, Robbins M A, Topol E J. C-Reactive Protein: a“golden marker”for inflammation and coronary[J]. Artery disease Med，2001，68(6)：521-524，527-534.

　　[7]中华医学检验分会文件. 心肌损伤标志物的应用准则[J]. 中华检验医学杂志，2002，25(3)：185 .

　　[8]玉宝. 肌钙蛋白I对不稳定型心绞痛患者预后评价[J]. 临床心血管病杂志，2001，17(1)：

　　[9]刘志军，任新明，黄建宁，等. 冠心病患者血清载脂蛋白与D-二聚体的变化及其相关性研究[J]. 中国综合临床，2003，19(6)：

　　[10]罗忠叁. 血浆D-二聚体检测的临床应用现状[J]. 右江民族医学学报，2000，(l)：122-123.

　　[11]田华，尚旭明. 肌钙蛋白T、c反应蛋白、D-二聚体在判定不稳定型心绞痛预后中的价值[J]. 山东医药，2004，44(14)：15.

　　[12]余丹. 如何增加动脉粥样硬化斑块的稳定性[J]. 中国医学论坛报，2002，15：13.

　　[13]徐成斌. MIRACL试验介绍及其意义[J]. 中国医药导刊，2001，3 (2)：127.

　　[14]王立波，李艳美，曹翔. 不稳定性心绞痛早期应用阿托伐他汀降脂疗效观察[J].心血管康复医学杂志，2004，13(1)：24.