口腔恶性肿瘤并发口腔念珠菌病的机制与治疗

　　作者：姒蜜思　　作者单位：浙江大学医学院口腔系 杭州

　　【关键词】 口腔念珠菌病 口腔恶性肿瘤 发病机制 治 疗

　　念珠菌为单细胞真菌，25%～50%健康人的口腔、消化道、阴道可带有念珠菌，但并不发病，当宿主防御机制降低时，这种非致病性念珠菌转化为条件致病菌，引起机会感染。

　　目前已知的念珠菌有81种，仅有7种有致病性，即白色念珠菌、类星形念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、高里念珠菌和假热带念珠菌。也有人将除白色念珠菌外的其他念珠菌统称为非白色念珠菌。

　　近年来，临床调查研究显示，身体各部分恶性肿瘤的患者常并发口腔念珠菌感染。口腔念珠菌病在癌症病人中十分常见，特别是血液系统恶性肿瘤(比如白血病、淋巴瘤)以及接受全身化疗的病人以及接受头颈部放疗的病人[1]。晚期癌症病人尤其高[2]。同时，口腔念珠菌病也常常在口腔颌面部癌症的基础上并发，这些恶性肿瘤包括唾液腺癌、口腔鳞癌以及一些癌前病变，如口腔黏膜白斑等，其中又以口腔鳞癌多见[3]。

　　本文就口腔颌面部恶性肿瘤时念珠菌病感染口腔的可能机制、致病念珠菌的特征和种类，以及其防治方法三方面展开，介绍一些国内外研究的结果和值得讨论的问题。

　　1 口腔颌面部恶性肿瘤并发口腔念珠菌病的可能机制

　　口腔念珠菌的致病机制目前并不十分清楚，但离不开病原体、宿主和环境三者之间的相互作用。恶性肿瘤的发生，主要引起了宿主和环境两方面的变化。许多研究表明，恶性肿瘤并发念珠菌感染，可能有恶性肿瘤自身引起的机体变化和针对恶性肿瘤治疗造成的结果两方面因素。

　　1.1 恶性肿瘤自身引起的机体变化 陆笑等[4]经过对口腔内无义齿，未经放化疗、手术以及刮治，口腔内龋齿未治疗，未使用激素、抗生素和免疫抑制剂的口腔鳞癌病人口腔内细菌的采集培养发现，病变区黏膜存在菌群失调，有白色念珠菌等外籍菌检出。这说明在口腔恶性肿瘤发生时，机体由于恶性肿瘤的存在而发生的一系列变化是促进口腔念珠菌病发生的重要原因。

　　1.1.1 口腔黏膜屏障的破坏 口腔黏膜屏障是口腔中最重要的防御屏障，其正常功能和形态下能够抵御大多数病原菌对黏膜的侵袭而避免感染。口腔颌面部肿瘤，特别是口腔鳞癌多呈溃疡型，表面不光滑，多有糜烂。坏死和糜烂的组织为细菌提供大量营养物质，降低了氧化还原电势，阻碍了唾液的清洁作用[5] 。

　　1.1.2 唾液屏障的破坏 唾液屏障也是口腔中抵制病原菌感染的功能性屏障。拥有正常质和量的唾液能够有效地冲洗黏膜、抑制致病菌的黏附和生长。不少口腔颌面部肿瘤，主要是唾液腺癌能使唾液分泌减少或质量下降，导致冲刷能力减弱，使念珠菌容易附着;另外，唾液中的一些成分(如溶菌酶、乳酸过氧化物酶等)原本起到抗真菌的作用，但由于唾液分泌的减少而丧失了这种机制;肿瘤还可能降低唾液的酸碱度，有益于念珠菌的繁殖[6] 。

　　1.1.3 全身免疫功能低下 肿瘤引起的免疫功能低下，使黏膜表面原有的特异性抗体和免疫因子减少，也为念珠菌的生长繁殖提供了条件[7] 。且由于体液免疫的低下，唾液免疫球蛋白SIgA合成下降，乳铁蛋白积聚，成为口腔感染并发症发生的有利条件[8] 。另外，吞噬细胞、T淋巴细胞数量和功能都低下，特异性和非特异性体液免疫因子也同时缺乏，使机体全面抗感染能力下降[9] 。

　　1.1.4 一些促进念珠菌感染物质的产生 有研究表明，口腔癌症患者的口腔黏膜中，可能存在高浓度的N亚硝基苯甲基甲胺，该物质对白色念珠菌或其他酵母菌的感染有潜在催化作用[10] 。

　　2.2 抗肿瘤治疗引起的结果 目前，对于口腔颌面部恶性肿瘤临床主要治疗方法包括手术、放疗和化疗。这些治疗都从某些方面直接或间接促进口腔念珠菌病的发生。

　　2.2.1 手术引起的组织结构变化 一般口腔颌面部恶性肿瘤都采取联合根治术的方法，将病变部位及其周围组织全部切除，以求达到良好的治疗效果。但手术切除病变组织会导致宿主局部区域的组织结构发生改变,从而导致定植的微生物种类和数量发生变化。大量研究表明，外科手术导致口腔解剖结构畸形、缺失及生态空间改变,容易引起口腔微生态失调[11] 。这种微生态失调包括口腔念珠菌的大量生长与繁殖，大大增加了感染机会。

　　另外，一些唾液腺恶性肿瘤手术切除时，同时切除了整个腺体，可能造成口腔干燥症。多项研究表明，口腔干燥环境与念珠菌感染关系密切[12] 。

　　2.2.2 放疗引起的组织损伤 Paula等[13]研究发现，口腔癌患者中分离出的念珠菌，在放疗后上升了14%。说明放疗对于口腔念珠菌感染有明显促进作用。放疗对口腔组织的破坏可能有以下几个方面：①放疗可使口腔黏膜机械保护功能受损,破坏黏膜机械屏障;②放疗后涎腺组织常出现腺实质萎缩、间质纤维化等病变,唾液量减少,黏稠度增加,酶活性降低,蛋白分泌失常等变化[14] ;③放疗可导致局部微生物菌群种类和数量的变化。念珠菌作为口腔正常菌群有可能成为机会致病菌而引起感染，外籍念珠菌也更容易在口腔定植、繁殖[15] ;④放疗可引起局部和全身免疫功能低下。

　　2.2.3 化疗引起的免疫功能低下 现今普遍使用的化疗药物多是非选择性促凋亡药物，全身免疫抑制作用显著，常引起多系统感染和骨髓抑制。这对于口腔念珠菌的繁殖和致病显然是有利因素。另外，有学者推测，一些化疗药物如甲氨喋呤等，对二氢叶酸还原酶有抑制作用，导致四氢叶酸缺乏，从而使细胞增殖受阻。而口腔上皮细胞生长更新活跃，若缺乏四氢叶酸，常导致口腔溃疡和并发感染，甚至成为致病菌侵入机体的门户[16] 。

　　2.2.4 其他抗肿瘤药物作用 以往，普遍认为，抗生素和激素的应用是导致菌群紊乱，引起包括口腔念珠菌在内的多种病原菌感染的重要因素[17] 。但新近的研究显示，口腔念珠菌感染与局部抗生素和激素的应用关系不大[12] 。

　　3 口腔颌面部恶性肿瘤并发感染的念珠菌种类和特征

　　口腔致病的念珠菌中，以白色念珠菌和热带念珠菌致病力最强。其中，白色念珠菌被认为是口腔念珠菌病的常见病原菌，也是口腔恶性肿瘤患者常见的致病种类。近年来，许多学者研究发现，非白色念珠菌正在渐渐取代白色念珠菌，成为口腔恶性肿瘤继发念珠菌感染的常见病因[18，19] 。

　　Andrew等[12]调查了120位晚期口腔癌症患者，结果显示白色念珠菌是口腔念珠菌病的主要菌群。调查还显示，非白色念珠菌直接致病的占总人数的25%，间接致病的占19%。

　　值得注意的是，这些非白色念珠菌，例如近平滑念珠菌，通常对常用的唑类药物(如弗康唑、依曲康唑)不敏感，甚至有耐药现象[19] 。有一些甚至对新的唑类药物伏立康唑产生交叉耐药[20] 。这给口腔念珠菌病的预防和治疗带来巨大的挑战。

　　4 口腔癌症并发念珠菌感染的治疗

　　由于肿瘤患者局部和全身抵抗力下降，感染常不易控制，而一旦发生口腔念珠菌病将导致治疗计划中断，影响治疗的效果，使病人生活质量下降，严重者可直接威胁患者的生命，故对于口腔恶性肿瘤患者，预防和控制念珠菌感染十分必要和重要。传统的唑类药物对控制包括念珠菌在内的真菌感染普遍具有较好的效果，但近年来对于耐药性念珠菌的发现，研究者们正在寻找一系列新的对抗念珠菌感染的药物和手段。

　　4.1 含茶树油的新药物 有研究显示，致口腔感染的念珠菌，包括一些对常规唑类抗真菌药耐药的念珠菌，对于茶树油有一定的敏感性。茶树油对于口腔进展性癌患者感染口腔念珠菌的预防和治疗可能有一定意义[21] 。

　　茶树油是由产自澳大利亚新南威尔士的一种茶树的叶子提取而成，其主要成分是单帖和半帖类。它具有一定的治疗价值，包括抗炎等，已被人们所认识[22] 。另外，它还具有广谱的抗菌作用。已有大量研究证明，它对于金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、一些口腔致病菌、某些病毒(包括单纯疱疹病毒)都有作用[23] 。

　　对于许多真菌，甚至对唑类药物不敏感的念珠菌，茶树油也有一定的效果[24] 。 Bagg等[21]用口腔晚期癌症病人口腔中分离到的念珠菌体外琼脂分类培养的方法，确定含有茶树油的口腔保健产品对于念珠菌，甚至是对唑类药物耐药的念珠菌仍有预防和治疗的效果。另外，新一代抗真菌药，如卡泊芬净就还有大量的茶树油类物质，也显示出对耐药真菌的强大抑制效果[25] 。

　　目前研究表明，茶树油的抗念珠菌作用的可能机制是：茶树油类物质能够深入真菌建立的生物被膜发挥抗菌作用。而一些传统的抗真菌药物不能进入真菌致密的生物被膜[26] 。但是，目前对于茶树油类物质的毒性作用和患者的耐受程度还不清楚，是否能在临床普遍应用还不得而知。

　　4.2 其他有效的抗真菌药物 除了唑类药物和新发现的茶树油外，对于口腔念珠菌病还可以使用多烯类药物(如两性霉素、制霉菌素)、龙胆紫、洗必泰等药物。在传统的口腔念珠菌病中，这些药物都被普遍使用，且效果较好。但这些药物也存在着念珠菌耐药的问题。

　　4.3 阻断发病机制和诱因的预防手段 由于单用抗菌药物容易产生念珠菌耐药等问题，众多学者正在研究通过阻断或改善先前提到某些致病机制和诱因的有效手段来预防和治疗与口腔恶性肿瘤并发的口腔念珠菌病。目前已经应用于临床的技术和手段有：改进放化疗技术和手段;合理组合综合治疗;治疗前后使用黏膜保护剂和人工唾液;加强口腔清洁度等，对预防和治疗口腔念珠菌病有一定的帮助[27] 。

　　5 小 结

　　大量研究和调查显示，口腔恶性肿瘤并发的念珠菌感染与肿瘤自身对机体的影响以及抗肿瘤治疗带来的结果密不可分，研究和发展更多能有效阻断和减少这两项因素影响的预防手段正是目前的研究方向。鉴于越来越多耐药性念珠菌感染的出现，开发诸如茶树油一类的有较好的抗炎和抗真菌疗效的新药，并把它们推向临床，更是近来研究的热点。

　　【参考文献】

　　1 Epstein JB,Freilich MM,Le ND.Risk factors for oropharyngeal candidiasis in patients who receive radiation therapy for malignant conditions of the head and neck.Oral Surg Oral Med Oral Pathol ，1993，76(2)16974

　　2 Jobbins J,Bagg J,Finlay IG,et al.Oral and dental disease in terminally ill cancer patients.BMJ,1992,304(6842)1612

　　3 Nagy K,Sonkodi I,Kovacs A,et al.Microbial study of the surface of malignant tumors of the oral cavity.Fogorv Sz,1998,91(89)281284

　　4 陆 笑，高 宁，王昌美.口腔鳞癌对口腔粘膜菌群的影响.临床口腔医学杂志，2002,18(5)6775

　　5 Brown AE,Armstrong D.Controversies in the management of infectious complications of neoplastic disease preface.Am J Med,1984,76413419

　　6 Davies AN,Brailsford S,Broadley K,et al.Oral yeast carriage in patients with advanced cancer.Oral Microbiol Immunol，2002,17(2)7984

　　7 周学东.口腔生态学.北京：军事医学科学出版社，1999.870

　　8 Umazume M,Ueta E,Qsaski T.Reduced inhibition of Candida albicans adhesion by saliva from patients receiving oral cancer therapy.J clin microbial,1995,33(2)432439

　　9 Finegold SM.Host factors predisposing to anaerobic infections.FEMS Immunol Med Microbiol,1993,6(23)159163

　　10Krogh P,Hald B,Holmstrup P.Possible mycological etiology of oral mucosal cancercatalytic potential of infecting Candida albicans and other yeasts in production of Nnitrosobenzylmethylamine.Carcinogenesis,1987,8(10)15431548

　　11邱蔚六.口腔颌面外科理论与实践.北京人民卫生出版社,1998.348

　　12Andrew N.Davies,Susan R.Brailsford,David Beighton，Oral candidosis in patients with advanced cancer，Oral Oncology，2006，42,698702

　　13Paula CR,Sampaio MC,Birman EG,et al.Oral yeasts in patients with cancer of the mouth,before and during radiotherapy.Mycopathologia,1990,112(2)119124

　　14李建彬,马志芳,周 涛,等.头颈部癌治疗毒副反应分级的演变及放化疗所致黏膜损伤的机理与干预治疗.中华放射医学与防护杂志,2001,21(6)472475

　　15刘 坤,高 宁,王翼川.口腔癌术后放疗患者口腔菌群的变化.华西口腔医学杂志，2005,23(2),165173

　　16张秀清，陈维红，王松灵.口腔鳞癌患者化疗后粘膜溃疡及感染的防治.上海口腔医学，1995，4 (3)136137

　　17陆德源.医学微生物学.第4 版.北京人民卫生出版社,1996.89124

　　18Davies AN,Brailsford S,Broadley K,et al.Oral yeast carriage in patients with advanced cancer.Oral Microbiol Immunol,2002,17(2)79 84

　　19Bagg J,Sweeney MP,Lewis MA,et al.High prevalence of nonalbicans yeasts and detection of antifungal resistance in the oral flora of patients with advanced cancer.Palliative Med ，2003，17(6)477481

　　20Bagg J,Sweeney MP,Davies AN,et al.Voriconazole susceptibility of yeasts isolated from the mouths of patients with advanced cancer.J Med Microbiol ，2005，54(10)959964

　　21Bagg J,Jackson MS,Petrina Sweeney M,et al.Susceptibility to Melaleuca alternifolia (tea tree) oil of yeasts isolated from the mouths of patients with advanced cancer.Oral Oncology，2006，42(5),487492

　　22Brand C,Grimbaldeston MA,Gamble JR,et al.Tea tree oil reduces the swelling associated with the efferent phase of a contact hypersensitivity response.Inflamm Res,2002,51(5)236244

　　23Mondello F,De Bernardis F,Girolamo A,et al.In vitro and in vivo activity of tea tree oil against azolesusceptible andresistant human pathogenic yeasts.J Antimicrob Chemother,2003,51(5)12231229

　　24Hammer KA,Carson CF,Riley TV.Antifungal effects of Melaleuca alternifolia (tea tree) oil and its components on Candida albicans,Candida glabrata and Saccharomyces cerevisiae.J Antimicrob Chemother， 2004，53(6)10811085

　　25Groll AH,Walsh TJ.Caspofungin pharmacology,safety and therapeutic potential in superficial and invasive fungal infections.Expert Opin Invest Drugs，2001，10(8)15451558

　　26Ramage G,Lo pezRibot JL.Fungal biofilms and drug resistance.InSan Blas G,Calderone RA,editors.Pathogenic fungihost interactions and emerging strategies for control.NorwichHorizon Scientific Press，2004,Chapter 11

　　27刘 坤,高 宁,王翼川.口腔癌术后放疗患者口腔菌群的变化.华西口腔医学杂志，2005，23(2)189199