血浆脑钠肽水平测定的临床意义

　　作者：刘丽丽　　作者单位：052360 河北省辛集市第二医院

　　【关键词】 血浆脑钠肽

　　迄今发现,利钠肽家族是由心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP)及3个类型受体所构成的3个内源型配体系统。其中， BNP主要由心室肌合成并分泌，其合成受到左心室室壁张力和多种神经激素作用的调节，以脉冲方式由冠状窦释放入血，主要在肾脏降解。半衰期为22 min,其功能多样,包括利尿、利钠、扩张血管及抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RASS),抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放及交感神经的过度反应,参与调节血压、血容量及盐平衡;最近有研究显示BNP还可抑制心肌纤维化、血管平滑肌细胞增生以及抗冠状动脉痉挛等作用。BNP由于其生物学特性及重要临床应用价值，近年受到特殊关注，成为心血管领域研究热点。

　　1 脑钠肽在心力衰竭(HF)诊断中的应用

　　目前慢性心力衰竭(CHF)的诊断主要是依靠临床症状与体征进行综合判断,对于有明显症状的患者诊断较为容易,而对于无典型症状的无症状性HF患者诊断则很困难。BNP主要是由心室的心肌细胞在心室充盈压升高和心肌纤维受牵张时分泌[1]，因此，BNP浓度能反映心室充盈压，在HF时BNP具有血流动力学意义。另一方面作为心脏旁分泌激素，BNP浓度升高意味神经激素的激活，伴随着儿茶酚胺、内皮素和血管紧张素Ⅱ的升高，也是HF的生物学指标[2]。初步研究表明，在无症状HF阶段BNP就可明显升高，其与心功能有良好的相关性，对CHF的预后具有强大预测作用。血浆BNP浓度是无症状HF的敏感标记物。Toru等[3]选取294例没有任何心衰症状的研究对象测定其血浆BNP浓度,同时以超声心动图测量其心功能,结果显示BNP浓度升高，与心功能指标呈显著负相关,认为BNP浓度测定可以作为筛选无症状性心力衰竭患者的有效手段,对HF的早期诊断和治疗有很大帮助。McDonagn等[4]随机选择2 000例测量其血浆BNP浓度,在超声心动图检查中有左室收缩功能不全的受检者,不论其有无HF症状,BNP浓度都明显升高。与心功能正常的受检者相比,患无症状性心力衰竭者其血浆BNP浓度明显升高。对于已经有典型临床症状的HF患者,BNP浓度也有较好的辅助诊断价值[5，6]。袁方等[7]究结果显示：随着左室射血分数(LVEF)逐渐下降，左室收缩功能不全逐渐加重，患者血浆BNP水平显著升高，组内差异显著。Bettencourt等[8]研究结果显示，BNP浓度测定对于舒张性心力衰竭的诊断确有一定的应用价值, 在心脏舒张功能不全缺乏合适诊断标准的情况下，检测血浆脑钠肽水平将有助于心脏舒张功能不全的诊断。但是由于它对收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭两者无鉴别意义,只有在排除了收缩性心力衰竭的基础上，BNP浓度的升高对舒张性HF才有一定的诊断价值,故BNP应与超声心动图等其他检查手段结合起来应用。Denis等观察显示：右心室功能受损的患者，即使LVEF大于0.40，脑钠肽水平也显著升高，说明单纯右心功能不全(左心功能正常)也可引起血浆脑钠肽水平升高。

　　BNP的HF诊断标准根据2004年美国心脏病学会(ACC)专家共识：如果BNP<100 ng/L,心衰的可能性极小，其阴性预测值为90%，如果BNP>500 ng/L心衰可能性极大，其阳性预测值为90%。

　　2 BNP在HF预后评估及危险分层中的应用

　　由于血浆BNP水平与左室舒张末期压力呈正相关，而后者是导致HF症状如呼吸困难、水肿等的主要病理生理变化，因此BNP水平与纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级密切相关，虽然NYHA心功能分级可反应HF的严重程度，但其主观性强，干扰因素较多，特别是对于有活动障碍的患者无法进行心功能评估，因此BNP作为一客观指标在HF的预后评估及危险分层中具有重要作用，无HF者BNP<80 ng/L，心功能Ⅰ级患者BNP 95～221 ng/L，心功能Ⅱ级患者BNP 221～459 ng/L，心功能Ⅲ级患者BNP 459～1 006 ng/L，心功能Ⅳ级患者BNP≥1 006 ng/L。血浆BNP水平则有较强的预测作用，血浆BNP水平与HF患者活动能力有相关性，是心功能恶化的强预测因子。Harrison等[9]结果表明，患者BNP水平高，则HF预后差。

　　Berger等[10]对452例心力衰竭患者(EF<35%)随访3年发现，对数BNP水平是心力衰竭猝死的唯一独立预测因子，对数BNP<2.11(130 pg/ml)患者的存活率明显高于对数BNP>2.11的患者。血浆BNP水平升高为心脏性死亡或再次入院的独立危险因素，BNP每升高10 pg/ml，心脏病死亡危险将增加4%。因此采用BNP检测对HF患者进行危险度分层，并可作为植入ICD的辅助参考指标。血浆BNP水平与急性心肌梗死后左室功能障碍程度呈正相关，BNP对于急性心肌梗死后左室功能、1个月内死亡发生是一项独立的预测因素，在识别进行性左室扩张，HF和死亡方面上可能优于心脏超声诊断。

　　3 BNP对HF治疗的判断

　　BNP在HF治疗中可用于对药物的选择及疗效监测。BNP可以用来指导利尿剂和血管扩张剂的应用，有可能代替SwanGans漂浮导管测定肺毛细血管楔压来指导调整血管扩张药物的剂量，若患者BNP很高，治疗无效，则可采取其他的治疗措施，如心脏移植、植入心室助动装置和埋藏式心脏复律除颤器。Cheng等[11]报告因HF住院的患者，在治疗期间BNP浓度的变化是死亡和早期再住院的强力预测因素。住院期间BNP水平下降者，出院30 d内再住院率低;出院后30 d内再住院及死亡的患者，尽管出院时症状已有明显改善，但BNP水平却没有明显下降。缺血性HF的患者用卡维地洛，对血浆去甲肾上腺素不升高而BNP升高的患者可能疗效最好，获益最大，明显降低了病死率及再住院率，提示BNP可作为选择β受体阻滞剂治疗HF的一项指标。根据BNP浓度变化来指导心力衰竭患者的治疗，评价治疗效果，及时调整治疗方案，这对减少再住院、病死率有重要意义。

　　4 在急性冠状动脉综合征(ACS)中的应用

　　第21届北美心脏起搏与电生理大会公布，目前心源性猝死的患者中，冠心病占80%;在冠心病猝死中，ACS 占20%，是最常见的病因。以往应用病史、物理检查、心电图(ECG)及心脏标记物对ACS患者进行危险分层，准确性相对较差。孙同文等[12]研究表明：ACS患者中血BNP水平较稳定性心绞痛(SA)患者明显升高，而LVEF值明显降低，表明ACS患者BNP水平升高与缺血的程度较重和左室功能不全有关。

　　4.1 BNP和ST段抬高心肌梗死(STEMI)

　　早在1993年，国外学者等研究发现：急性心肌梗死(AMI)患者在入院时血浆BNP水平即升高，于MI后24 h达到第一个高峰，梗死面积较小的患者，血浆BNP水平稳步回落;梗死面积较大的患者，血浆BNP水平回落后又逐步上升，入院第5天，出现第2个分泌高峰。研究表明：STEMI时血浆BNP水平升高的机制可能为心肌梗死区与非梗死区的交界部位牵拉使心肌室壁张力增加而引起BNP分泌增加，亦与心梗后左室收缩功能不全有关，并可能发展为充血性心力衰竭和死亡。血浆BNP水平与患者早期(心肌梗死后1～4 d)和晚期(心梗后3～5个月)的左室射血分数(LVEF)密切相关。早期血浆BNP水平升高小于正常2倍者，其MI后3～5个月LVEF<40%的阴性预测值为100%;生存分析显示BNP水平是预测死亡的最有价值指标。说明AMI后早期血浆BNP水平对患者长期左室功能以及HF、死亡的发生具有独立的预测作用。多元分析结果显示，除血流动力学指标外，只有血浆BNP浓度与住院时已存在的心衰是心血管死亡的独立危险因素。若在LVEF基础上再测定BNP浓度可提供进一步的预后信息[13]。

　　4.2　BNP和不稳定性心绞痛和(或)非ST段抬高心肌梗死(NSTEMT)

　　近年来发现，心肌缺血亦是BNP释放的重要刺激因素，一过性缺血可能使BNP与心肌缺血成比例地合成和释放，因此BNP水平能反映缺血损伤的范围和严重程度[14]。稳定性心绞痛(SAP)患者，运动诱发BNP水平暂时升高与心肌灌注显像的缺血面积正相关，这表明心肌缺血(没有心肌坏死的存在)可引起BNP的合成和分泌。UAP患者的血浆BNP水平较SAP和健康人明显升高。研究显示，BNP与ACS(包括无临床心衰表现的患者)的近期和远期死亡危险呈强关联[15]，BNP能对ACS患者提供独立而重要的预后信息。

　　心肌缺血诱发BNP合成和分泌的确切机制尚不清楚。目前较为一致的解释是UAP和NSTEMI时由于局部缺血导致局部心肌收缩力降低，局部心肌的张力增大，而引起BNP合成和分泌增加。但其确切的分子水平的机制尚不清楚。

　　5 BNP在心律失常诊断中的应用

　　心律失常常伴房室收缩的不同步，从而导致室壁张力增大、腔室扩大，这种病理生理变化促进心肌分泌利钠肽。AF患者BNP浓度明显高于健康者，而有器质性心脏病的AF患者的BNP又明显高于特发性AF患者。对AF患者进行复律并维持窦性心律7 d后，BNP水平显著下降。非生理性VVI起搏器植入患者的血浆ANP水平和BNP水平明显高于生理性DDD、AAI起搏植入的患者，提示起搏模式可影响利钠肽的分泌。

　　6 BNP在甲状腺机能亢进性心脏病的应用

　　甲亢心是由于超生理量的甲状腺激素作用于心脏,使心脏负担加重而导致，最终可引起高代谢率的症状和体征, 心律失常、心脏增大,甚至HF。目前甲亢心基本按NYHA提出的诊断标准进行诊断,即在诊断甲亢的基础上再具有房性心律失常、心脏增大或HF[16]。不难看出,按此标准诊断的甲亢心实际上与其他心脏病发展到了HF等表现一样,已经到了比较严重的阶段。由于血浆BNP是发现心肌损伤的早期客观指标[17]，故测定甲亢心患者血浆BNP含量具有早期发现甲亢患者的心肌损伤的可能性，为甲亢心的早期诊断提供客观依据。有研究观察甲亢心患者血浆BNP含量的变化，探讨BNP与甲亢心患者的NYHA心功能分级、右室内径(RVD)、左室舒张末横径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)的相关性。结果显示甲亢心组血浆BNP 浓度明显高于甲亢组及健康对照组;甲亢心功能NYHA Ⅱ 级组和NYHA Ⅲ～Ⅳ级组患者血浆BNP 水平显著高于甲亢心功能正常组和健康对照组;甲亢心组血浆BNP 浓度与RVD、LVEDD正相关，而与EF 负相关。由此表明对甲亢心患者血浆BNP 浓度检测可作为一项早期诊断甲亢心有用的生化指标。

　　7 BNP在中枢神经系统中的研究进展

　　BNP的中枢性作用有以下几个方面: (1)抑制饮水行为; (2)抑制摄盐行为; (3)抑制抗利尿激素(ADH)的释放; (4)参与中枢性血压调节: BNP可以抑制注射血管紧张素Ⅱ引起的血压升高反应, BNP的降低血压作用,可能是由于ADH分泌受抑制所致; (5)中枢性利尿利钠排钾作用。中枢BNP对外周BNP具有调节作用:当血容量和血压增高时,心室壁压力感受器受到刺激,产生兴奋进入脑干和下丘脑,作用于下丘脑AV3V区BNP神经元,后者释放中枢性BNP。中枢性BNP入血后刺激心室肌细胞分泌外周性BNP,以发挥减容减压等生理效应。许多病理因素如蛛网膜下隙出血(SAH)和急性颅脑外伤(ACI)等导致严重脑功能障碍,特别是当下丘脑、垂体功能受累时,体内存在一系列神经内分泌异常,包括BNP分泌异常,从而出现水盐失衡。如其不被正确认识与处理,会加重脑的继发性损害,甚至成为患者的直接死因。

　　7.1 BNP与蛛网膜下腔出血(SAH)后低钠血症和脑血管痉挛(CVS)

　　低钠血症是SAH发生后临床上常见的并发症之一，近来研究表明，下丘脑损伤可能引起中枢性房利钠多肽、脑利钠多肽、C型利钠多肽以及地高辛样物质调节障碍，下视丘与肾脏联系中断，致使远曲小管出现渗透性利尿，使血钠降低，尿钠排泄增加，致低钠血症[18]。

　　陈蕾等[19]试验结果显示, 蛛网膜下腔出血低钠血症与脑利钠肽有显著相关性， SAH发生中枢性低钠血症者CVS发生率显著增高,同时越来越多的资料表明利钠肽是造成SAH后多尿、尿钠排泄和低钠血症的原因。BNP与SAH后尿钠排泄增加所致的低血钠存在相关性。严重CVS的SAH患者,在起病初至起病后10 d左右,血浆BNP水平呈显著进行性上升,而无CVS的SAH患者只是短暂升高。推测其可能原因:(1)SAH引起丘脑下部损害,促使BNP分泌增加;(2)SAH出血后内皮素(一种强有力的血管收缩物质)释放增加,导致CVS的发生, CVS加剧下丘脑缺血,进而诱使BNP分泌,因此BNP增加可能为CVS发生后的一种附带现象。

　　7.2 BNP与急性颅脑外伤

　　急性颅脑外伤以后引起的继发性损害是影响病情转归的主要因素。因此防治脑水肿、降低颅内压、改善脑血供是治疗颅脑外伤的关键。国内学者研究显示,脑外伤组血BNP浓度明显低于对照组,血ADH浓度明显高于对照组,而且血ADH浓度越高,患者预后越差。颅脑外伤患者血ADH水平增高,是引起脑组织水钠潴留,产生高颅压的重要因素。BNP与ADH之间存在有一个内分泌反馈环路,即ADH刺激BNP分泌,反过来BNP又抑制ADH的分泌,且BNP主要抑制高水平下ADH的分泌,提示给予外源性BNP有利于缓解脑水肿,促进神经功能的恢复,其原因在于:(1)外周静脉给予BNP,可产生强烈的利尿利钠作用,减轻机体水钠负荷、降低血压、降低右心房的压力,有利于颈静脉和颅内静脉窦回流,促进脑脊液吸收,进而缓解颅内压。(2)CNS中穹隆下与脑室周围为无血脑脊液屏障区,外源性BNP可由此进入CNS中,抑制ADH分泌,减轻脑水肿。

　　8 脑钠肽可预测非心脏手术患者术后心脏事件

　　希腊一项研究表明,术前血脑钠肽(BNP)水平是接受非心脏手术患者术后发生心脏事件的独立预测指标,BNP>189 pg/ml的患者术后心脏事件发生危险大。

　　该研究纳入接受非心脏手术前测定BNP水平的患者,其中男性947例,女性643例。评估临床以及心电图参数,确定术后心脏事件的预测指标。结果表明,6%的患者术后发生心脏事件:心性死亡21例、非致死性心梗20例、肺水肿41例、室性心动过速14例。全部患者的血BNP水平都升高(最佳阈值为189 pg/ml)。术后心脏事件的唯一独立预测因素为BNP(P<0.0001)。BNP可确定60%的患者为零危险(BNP为0～100 pg/ml)、22%的患者为低危险(BNP为101～200 pg/ml)、14%的患者为中度危险(BNP为201～300 pg/ml)以及4%的患者为高危险(BNP>300 pg/ml)。这些患者术后心脏事件发生率分别为0%、5%、12%与81%。

　　9 不同剂量血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对CHF患者BNP的影响

　　CHF时，由于中枢神经系统(SNS)、RAAS激活而分泌的去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ可造成不良作用，而左心室分泌BNP的增加可以起到拮抗作用。

　　Tadayoshi等[20]发现，证实了作为心脏旁分泌激素，BNP浓度升高意味神经激素的激活，伴随着儿茶酚胺升高而升高，是CHF时敏感的生物学指标。因此，BNP可作为反映心脏功能和神经内分泌激活程度的定量指标。

　　随着HF治疗模式的改变，目前ACEI作为HF治疗的基石和首选药物。然而当前的治疗中存在剂量不足的情况。国外一些学者认为不同的剂量对HF的作用效果并不一致，较大剂量的ACEI药物可以产生更为理想的治疗效果[21，22]。宋浩明 等以培哚普利为干预药物研究，结果表明在2组不同剂量治疗组(较小剂量组2～4 mg/d，较大剂量组8～10 mg/d)12周后随访患者血浆中NE都有明显下降，表明其对HF产生了有效的作用。在随访12周后，BNP浓度较前明显下降(P=0.0042)，而较小剂量组(2～4 mg/d)较治疗前尽管有所下降，但未达到统计学意义(P=0.076)，说明经过较大剂量的治疗，能更有效的改善HF。

　　因此，培哚普利还可能通过以下机制降低血浆BNP浓度：(1)使左心室舒张期延长，改善左心室充盈模式，降低心室压力;(2)抑制内皮素和精氨酸加压素的分泌，降低了周围血管阻力，减轻心脏压力负荷;(3)改善心室重构。从而导致了不同剂量的培哚普利对BNP浓度影响存在差别。所以为了达到以降低CHF患者血浆BNP浓度作为治疗替代终点，较小剂量培哚普利剂量可能不足，需要加大剂量。

　　以上分析可见，BNP的测定对CHF、ACS、心律失常等心源性疾病的诊断、危险度分层、指导治疗、预后评估等方面均具有重要意义，因此在心血管领域得到越来越广泛的研究与应用。同时在中枢神经系统的应用也越来越引起重视。BNP作为一种心脏神经激素调节因子，其有益的生物学效应业已应用于临床治疗失代偿期的CHF患者，多项临床试验已证实其有效性与安全性，正在开展的大规模长期临床研究将评价奈立西肽治疗对HF患者长期预后的影响。

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