牙本质发生不全Ⅱ型的研究现状

作者：丁农乐，杨正综述 刘敏，杨四维审校    作者单位：1.泸州医学院附属口腔医院修复科；2.正畸科 四川 泸州 646000     【摘要】  牙本质发生不全Ⅱ型（DGI-Ⅱ）又名遗传性乳光牙本质，为常染色体显性疾病，表现为牙结构的异常。其发病与牙本质涎磷蛋白的突变有关。下面就DGI-Ⅱ的基因研究、遗传方式、病理改变、临床治疗作一综述。

    【关键词】  牙本质发生不全Ⅱ型； 牙本质涎磷蛋白； 口腔修复学

    AResearch actuality of the dentinogenesis imperfecta type Ⅱ  DING Nong-le1, YANG Zheng2, LIU Min1, YANG Si-wei2. （1. Dept. of Prosthodontics, The Affiliated Hospital of Stomatology, Luzhou Medical College, Luzhou 646000,China; 2. Dept. of Orthodontics, The Affiliated Hospital of Stomatology, Luzhou Medical College, Luzhou 646000,China）

    [Abstract]  Dentinogenesis imperfecta type Ⅱ（DGI-Ⅱ）is an autosomal dominant inherited disease. A pathogene-sis gene has been located on human chromosome 4q21. At present, the mutations of dentin sialophosphoprotein are one of the rqeasons of DGI-Ⅱ. This review presented the researches on genetic investigation, inheritance, microscopic anatomy, clinicaql solutions of dentinogenesis imperfecta type Ⅱ

    [Key words]  dentinogenesis imperfecta type Ⅱ； dentin sialophosphoprotein； prosthodontics

    金1882年，Barret报道了牙本质发生不全（den-tinogenesis imperfecta，DGI）性疾病。1939年，Robert等将其命名为牙本质形成缺陷。1971年，Witkop将其分别称为与骨生成缺陷有关的牙本质形成缺陷、遗传性乳光牙本质和白兰地型牙本质形成缺陷。1973年，Shields等[1]将以上3型分别称为DGI-Ⅰ型、DGI-Ⅱ型和DGI-Ⅲ型。DGI-Ⅱ男女患病率均等，乳恒牙均受累，人群患病率为1/6 000～1/8 000。临床表现为牙冠变qq色，呈半透明琥珀色或乳光色，最终呈灰色或棕色，伴有釉质上的淡蓝色反光；釉质缺损或剥脱，磨耗严重，牙腔和根管狭窄或闭锁；病变局限于牙本质，无成骨不全表现；病变严重程度与牙的发育阶段有关，乳牙病变最严重，恒切牙、第一恒磨牙次之，第二、第三磨牙受影响较小[1-2]；可伴有双侧进行性高频神经性耳聋[3]。

    1  牙本质发生不全Ⅱ型的基因研究

    1.1  牙本质发生不全Ⅱ型的基因定位

    1982年，Ball将DGI-Ⅱ致病基因定位于4q12～q21之间；1995年，Crosby将其基因定位于D4S2691～D4S2692之间6.6厘摩的遗传距离内；1999年，Aplin把引起该疾病的基因所在区域限定在4q21的GATA6211和D4S1563之间2厘摩的范围，在此区域内有多个与骨-牙矿化相关的功能型兼位置性候选基因。目前公认，牙本质涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein，DSPP）与DGI-Ⅱ关系密切[3-4]。

    1.2  牙本质涎磷蛋白

    DSPP具有牙特异性，在前分泌型釉质细胞中短暂表达，在成牙质细胞中持续表达。DSPP为一种嵌合蛋白质，有牙本质涎蛋白（dentin sialopro-tein，DSP）、牙本质糖蛋白（dentin glycoprotein，DGP）和牙本质磷蛋白（dentin phosphoprotein，DPP）3个结构单位。DSP位于N端[5-6]，是一种含质量分数10%的唾液酸、30%的糖基，由360个氨基酸排列成的糖蛋白，在成牙质细胞合成釉质细胞中特异性表达，是牙生成的重要因子。DGP位于DSPP的中间[7]，呈酸性，可能与牙本质晶体结合有关。DPP位于C端[8-9]，是一种高度磷酸化的蛋白，富含天冬氨酸和磷酸化的丝氨酸，在牙本质非胶原蛋白中的质量分数达50%，能与细胞结合，具有调节靶细胞功能的作用。Rajpar等[10]认为，DPP在无机盐成核和分离溶解等矿化过程中起重要作用。

    1.3  与牙本质发生不全Ⅱ型相关的基因突变点

    p.A15V、p.P17T、p.V18F、p.Q45X和p.R68W等5个dspp基因编码的突变及IVS2-3C、IVS3+1等2个剪接点突变被证实导致了DGI-II[3-4，11-13]。导致DGI-Ⅱ发生的dspp基因编码的前5种突变均位于DSP区域，其中前4个突变导致单个氨基酸置换，从而改变了DSP的原始结构；第5个突变则导致DSPP分泌减少，但其主要作用是产生翻译终止密码子，突变体等位基因子降解dspp mRNA转录。后两个剪接点突变同样导致dspp mRNA转录降解。进行性高频神经性耳聋被证实与p.P17T和p.V18F突变有关，p.V18F突变还可导致DGI-Ⅲ。总而言之，DSPP单倍剂量不足或DSPP分泌减少导致了DGI-Ⅱ。

    Zhang等[14]在研究中发现的DSPP中丝氨酸残基（p.Pro17Ser）突变也可导致DGI-Ⅱ型疾病发生的结论，进一步扩大了导致DGI-Ⅱ的基因突变谱。此外，国内有学者还发现了DGI-Ⅱ患者的DNA出现无意义突变，但尚需进一步的研究。

    1.4  DPP的研究前景

    由于DPP对聚合酶链反应对基因突变的分析过度的排斥，因此，迄今人类尚不能分析dpp基因的编码区域。此外，人类的DPP原始序列还尚未确定[15]。目前，人类所发现的基因突变点都位于DSP区域，关于DPP、DGP与DSP间功能的关系以及三者在牙本质矿化作用中的相互关系还需进一步研究。

    2  牙本质发生不全Ⅱ型的遗传方式

    尽管引起DGI-Ⅱ的基因突变种类较多，方法各异，但DGI-Ⅱ的遗传方式是一致的，都为常染色体显性遗传。DGI-Ⅱ的遗传特点如下：1）致病基因均位于常染色体上，致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的概率均等；2）患者的双亲中必有一个为患者，但其遗传基因绝大多数为杂合子，患者的同胞中约1/2者同样也可能成为患者；3）DGI-Ⅱ具有连续传递性，即通常连续几代都有患者出现；4）双亲无病时，子女一般不会患病。除特异性外，DGI-Ⅱ亦具有遗传异质性[16]。

    3  牙本质发生不全Ⅱ型的病理改变

    组织病理学研究显示，DGI-Ⅱ患者恒牙的釉质几乎完全正常，患牙主要的改变位于釉质牙本质界，该部位局部矿化率低，形态呈直线型而非波浪型[17]。近釉质的薄层罩牙本质正常，其余牙本质结构改变，牙本质小管方向紊乱，形态不规则，数目减少，甚至存在无牙本质区域。与正常牙本质相比较，患牙牙本质中水的成分增加，矿化降低，硬度降低。于世凤[18]认为，釉质易剥脱为釉质牙本质界形态异常所致，牙易磨损为牙本质硬度降低所致。

    4  牙本质发生不全Ⅱ型的临床治疗

    Kamboj等[19]发现，乳牙患有DGI的患者，其恒牙发育可能正常；而恒牙患有DGI-Ⅱ者，其乳牙也有DGI患病史。

    4.1  牙本质发生不全Ⅱ型的治疗原则

    DGI-Ⅱ型的治疗原则是早发现、早诊断、早治疗，阻断牙的磨损，保持其功能、形态和正常的生长并提高牙的美观性。对儿童或成人患者的管理措施包括主动随访，口腔卫生的检查和指导以及饮食的指导。通过对患者病情的评估对个体进行预防治疗，具体治疗的方法有儿童口腔治疗、口腔正畸治疗和早期修复治疗以及心理辅导。治疗完成后的长期随访对远期疗效非常重要[20]。

    4.2  牙本质发生不全Ⅱ型乳牙的临床治疗

    就儿童而言，一旦牙萌出，其父母就能发现，应该立即将儿童送往口腔医院就诊和治疗，尽可能地阻止或抑制牙的发育异常和牙咬合面的破坏，以有利于儿童牙和容貌的美观。幼儿应在全麻的状态下进行治疗。严重的DGI-Ⅱ的乳牙可分为2个阶段进行治疗：第一阶段为18～20个月龄的幼儿，直接用复合树脂全冠覆盖切牙，用预成金属全冠覆盖第一乳磨牙；第二阶段为28～30个月龄的幼儿，用预成金属全冠覆盖第二乳磨牙并用复合树脂全冠覆盖尖牙。上述治疗有助于将患牙控制于发病的初期，为其将来健康的恒牙萌出创造条件。同时，将患儿的病情、发生、发展和预后告知患儿的家长，这一点同样的十分重要[21]。

    4.3  牙本质发生不全Ⅱ型恒牙的临床治疗

    对于青年和成年患者，其釉质和牙本质已磨损或过度磨损，垂直距离降低，大多数伴有颞下颌关节症状。DGI-Ⅱ的治疗目的是阻止牙进一步的磨损，重建咬合，尽量恢复其功能和美观。咬合重建的重要方面是达到的稳定性[22]。牙列重度磨耗可出现颞下颌关节形态的改变，治疗时需要考虑关节的变化，以期达到和关节的统一[23]。Knezevi■等[24]用复合树脂贴面对DGI-Ⅱ患者进行了美容修复，Moundouri-Andritsakis等[25]则采用全瓷修复体修复全口牙并重建其咬合。另外，亦有正畸治疗Ⅲ类错畸形后行修复治疗并取得成功的报道。Pettiette等[26]认为，如牙磨损极其严重者，可制作咬合板至适当位置，待无关节紊乱症状后行可摘义齿或覆盖义齿修复。Joshi等[27]认为，完善的牙髓治疗极其重要。

    5  结束语

    综上所述，DGI-Ⅱ的致病基因还需进一步研究，其致病基因谱可能继续扩大。随着口腔医学和口腔修复材料的不断发展，DGI-Ⅱ新的治疗和修复方法也将不断出现。随着对DGI-Ⅱ的进一步的深入研究，DGI-Ⅱ的基因治疗会成为现实。

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