口腔粒细胞肉瘤2例

口腔粒细胞肉瘤2例作者：陆东辉 陈菲 张启国 管得宁    作者单位：1.南京大学医学院附属口腔医院 颌面外科；2.病理科；3.南京大学医学院附属鼓楼医院 血液科，江苏 南京 210008    【摘要】  　　口腔粒细胞肉瘤是一种少见的生长于髓外、由未成熟的髓样细胞构成的孤立性肿瘤。本文对2例口腔粒细胞肉瘤患者的临床、病理及治疗进行报道，并结合文献对口腔粒细胞肉瘤进行讨论。    【关键词】  粒细胞肉瘤 口腔 白血病　　Granulocytic sarcoma of oral cavity: Report of two cases  LU Dong-hui1, CHEN Fei2, ZHANG Qi-guo3, GUAN De-ning3.  （1. Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Nanjing Stomatological Hospital, Nanjing University,Nanjing 210008, China; 2. Dept. of Pathology, Nanjing Stomatological Hospital, Nanjing University, Nanjing 210008, China; 3. Dept. of Haematology, The Affiliated Drumtower Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China） 　　[Abstract]  Granulocytic sarcoma of oral cavity is a kind of isolated tumor constructed by immature myeloid cells. Two cases of granulocytic sarcoma of oral cavity were analyzed. The literatures about granulocytic sarcoma were overviewed.　　 [Key words]  granulocytic sarcoma； oral cavity； leukocythemia        发生于口腔的粒细胞肉瘤（granulocytic sarcoma, GS）又称绿色瘤（chloroma），是一种少见的生长于髓外、由未成熟的髓样细胞（immature myeloid cells）构成的孤立性肿瘤，多数情况下亦被认为是急性髓性白血病或慢性髓性白血病在口腔的特殊病灶表现形式[1-3]。迄今为止，关于该病的报道极少。本文现将南京大学医学院附属口腔医院收治的2例口腔粒细胞肉瘤进行报道，并将结合有关文献进行分析讨论。1  病例报告　　病例1：患者女，63岁，2007年11月9日因右上颌牙龈肿块4个月收入南京大学医学院附属口腔医院颌面外科，住院号39609。入院前曾在当地医院被诊断为药物性牙龈增生（患者有长期服用抗高血压药物史），经更换药物后肿块未见缩小而转院。入院时检查：全身一般情况良好，无特殊不适，血压18.0/12.0 kPa。专科情况：面部无异常，张口度3.5 cm，右上颌牙槽嵴颊腭侧见肿块形成，肿块包裹11~17牙冠，牙齿无松动，牙龈肿块波及同侧上颌龈颊沟底；肿块外观呈紫褐色，质地韧，表面黏膜粗糙呈颗粒状，触之有轻微痛感且易出血，右侧颌下淋巴结轻微肿大，直径大于1.0 cm。实验室检查：白细胞4.3×109/L，血红蛋白14 g/L，血小板122×109/L，中性粒细胞0.5，活化部分凝血活酶时间27.9 s，血浆凝血酶原时间11.9 s。肝肾功能：谷草转氨酶22.0 U/L，谷丙转氨酶20.0 U/L，血清尿素氮6.1 mmol/L，血清肌酐98 μmol/L，血糖5.12 mmol/L。胸片：两肺纹理稍增多。曲面体层片：右上颌牙列根部牙骨质及牙槽骨未见明显异常。入院诊断：右上颌牙龈增生。手术切除后常规病理检查见大量淋巴细胞浸润（图1），怀疑黏膜相关淋巴瘤可能。免疫组化检查：髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）（+++）（图2），CD34（+++），Bcl-2（+++），CD3（散+），CD20（散+），CD30（-），细胞角蛋白Ckpan（-）。最后诊断：口腔粒细胞肉瘤。转血液科病房收治，应用DA方案化疗1周期，柔红霉素（daunorubicin，DNR）50 mg/d，静滴1~5 d；阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）150 mg/d，静滴1~7 d。化疗1周后右上颌颊腭侧牙龈肿块消失，间隔2周后继续采用DA方案化疗1周期。随访6个月未见原病灶复发及白血病症状出现。　　病例2：患者女，39岁，2007年1月13日因左上颌肿块伴疼痛3月余收入南京大学医学院附属口腔医院颌面外科，住院号38055。入院前曾在当地医院抗生素治疗无效，肿块生长迅速伴牙齿松动，面部疼痛且张口受限。检查：全身一般情况好。专科检查：双侧颌面部明显不对称，左侧较右侧膨隆，张口受限，开口度小于2.5 cm，左侧上颌21~26牙列颊腭侧牙龈呈弥散性增生，范围5.0 cm×6.0 cm×1.5 cm，肿块表面色暗紫，局部呈充血状，21~26牙齿均松动Ⅱ度以上，左侧上颌前庭沟变浅，肿块波及左上颌硬腭、软腭至后端上颌结节处，质地较韧，边界不清，触压痛，双侧颌下及左侧颈上部扪及3~5个2.5 cm×1.5 cm×1.0 cm肿大淋巴结，质地中等偏硬。实验室检查：白细胞7.8×109/L，血红蛋白14.5 g/L，血小板184×109/L，肝肾功能：谷丙转氨酶13.0 U/L，谷草转氨酶20.0 U/L，血清尿素氮3.7 mmol/L，血清肌酐93.6 μmol/L。全胸片检查未见异常。曲面体层片：左上颌牙槽骨水平吸收。入院临床诊断：恶性淋巴瘤？鳞状细胞癌？活检后常规病理检查诊断：小细胞恶性肿瘤。免疫组化检查：MPO（+++），CD34（+++），CD3（散+），CD20（散+），S-100（散+），细胞角蛋白Ckpan（-），肌浆蛋白（-），肌动蛋白（-）。最后诊断：口腔粒细胞肉瘤。转血液科病房治疗，应用DA方案化疗了1周期，DNR50 mg/d，静滴1～5 d，Ara-C 150 mg/d，静滴1～7 d，左上颌肿块明显缩小，又应用HA方案化疗了1周期，三尖杉酯碱（harringtonine，HHT）4 mg/d，静滴1~4 d，阿糖胞苷150 mg/d，静滴1~7 d。化疗2周后左上颌颊腭龈肿块完全消失，间隔2周后继续采用DA方案化疗1疗程。随访1年未见原病灶复发及白血病症状出现。2  讨论　　口腔粒细胞肉瘤是一类由未成熟的髓样细胞构成、发生于髓外的孤立性肿瘤。1811年Burns首先报道了口腔粒细胞肉瘤，由于该肿瘤细胞内存在的髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）可使肿瘤表面呈绿色，1853年King又将其称为绿色瘤，1893年Dock发现并确定这一类肿瘤与白血病具有相关性。文献报道，粒细胞肉瘤在急性髓样白血病单核细胞型患者中的发生率为2.9%～8.0%，在慢性髓系白血病患者中的发生率为3.9%，而在慢性髓系白血病急变型患者中的发生率为4.2%[3]。1966年Rappaport正式将其命名为粒细胞肉瘤，1988年Davery又提出髓外髓样细胞肉瘤（extramedullary myeloid cell sarco-ma）的命名及分型，其中包括局部孤立肿瘤型和伴有白血病浸润型两类。粒细胞肉瘤产生于骨髓，经哈佛氏系统到达骨膜下，经骨膜肿瘤细胞可以到达身体任何部位[4]。粒细胞肉瘤可以发生于身体的不同部位，包括皮肤、牙龈、淋巴结、骨骼、软组织以及内脏器官等，该肿瘤对局部组织具有较强的侵袭破坏作用[5]。　　2.1  临床表现　　口腔粒细胞肉瘤多发生于上下颌骨部位，亦可见于扁桃体与舌根部，甚至拔牙后牙槽窝以及颊部[3]。口腔粒细胞肉瘤外观常表现为淡蓝色、棕色、暗褐色或者色素样沉着的肿块，表面黏膜通常完整，少见黏膜糜烂或溃疡病灶，肿块质地坚硬，呈外生型增生状。肿块范围较大，通常累及多颗牙齿。临床上常与增生性龈瘤、纤维龈瘤或者小唾液腺肿瘤相混淆。X线表现：累及牙的根尖周膜常增宽，牙槽骨破坏少见。除白血病肿瘤细胞浸润以外，MRI呈低密度信号表现[6-7]。本文的2例口腔粒细胞肉瘤与以往报道相似，病灶均表现为上颌牙龈肿块，病史3~4个月，肿块无痛性生长，累及多颗牙齿，牙龈肿块外观为褐色或色素沉着样改变，但无黏膜破溃或溃疡灶发生，肿块质地坚韧。X线表现：累及牙根骨质破坏不明显。实验室检查：无明显血液系统恶性肿瘤细胞改变特征。　　2.2  组织病理　　粒细胞肉瘤组织学形态多种多样，根据髓细胞分化成熟程度分为3型：主要由原始细胞构成的母细胞型；由原始和早幼粒细胞构成的不成熟髓细胞型；由早幼及晚幼较成熟阶段细胞构成的分化型。常规病理切片HE染色可观察到，增生的髓样细胞具有较高的核浆比例，细胞核直径是正常淋巴细胞的2倍。然而，如果缺乏嗜酸性粒细胞及髓系分化的证据，只是表现为不成熟或原始髓细胞的特点，易误诊为弥散性大B细胞或T细胞淋巴瘤或者淋巴母细胞性淋巴瘤[3，7-8]。本文2例口腔粒细胞肉瘤HE染色可见大量淋巴细胞浸润，伴局部黏膜组织慢性炎症，上皮增生。　　2.3  免疫组化技术　　免疫组化技术可以提高粒细胞肉瘤的诊断率。由于髓系细胞中含有MPO，其是粒细胞在吞噬裂解外来体过程中的一种重要酶，在正常淋巴组织中和各种髓样细胞增生症中均有较强表达，因而成为鉴别髓样细胞肿瘤和淋巴样肿瘤的依据。此外，CD34、溶菌酶以及CD13、CD14、CD43等的阳性表达也可作为髓样细胞肿瘤的诊断依据。其中，在髓样细胞相关标记中，MPO的特异性和敏感性最高，可广泛表达于髓样细胞分化谱系中，仅在低分化细胞缺乏表达，其在髓样细胞的阳性表达率可达93%[9]。CD34是造血前体细胞相关抗原，能较特异地标记造血干细胞。溶菌酶是一种主要存在于粒细胞胞浆内的酶，在分化不成熟的髓细胞表达而不交叉表达于淋巴系细胞。联合应用上述免疫组化试剂的特殊染色技术，结合临床病史和肿瘤细胞的免疫表型特点，可以将髓系肿瘤细胞和其他来源肿瘤细胞进行鉴别[8-10]。本文2例口腔粒细胞肉瘤免疫组化检查表明，MPO、CD34等均为强阳性表达。　　 2.4  治疗与预后　　对于粒细胞肉瘤（非白血病孤立性肿瘤型），通常采用联合化疗加手术切除或者放疗，有条件者可采用骨髓移植方法[3，10-11]。由于粒细胞肉瘤与白血病相关，故化疗方案同一般白血病。有报道，近年来采用骨髓移植治疗粒细胞肉瘤可取得良好疗效。也有学者[11-12]建议，在化疗取得临床缓解后，应及早进行外周血干细胞移植。本文2例口腔粒细胞肉瘤患者在局部病灶切除或者手术取材病检得到明确诊断后即转至血液科，采用治疗白血病的DA方案或者HA方案化疗。其中第1例患者柔红霉素50 mg/d，静滴1~5 d，阿糖胞苷150 mg/d，静滴1~7 d为1周期。第2例患者在DA方案1周期后又采用HA方案，即三尖杉酯碱4 mg/d，静滴1~7 d，阿糖胞苷150 mg/d，静滴1~7 d。2例患者经上述治疗后均收到明显疗效，局部肿块完全消退。为加强治疗效果，初次化疗后间隔2周继续进行1~2个疗程化疗以巩固疗效，防止复发。随访半年或1年，2例患者病情稳定，原发病灶无复发迹象，亦未见白血病症状出现。【参考文献】[1] Stoopler ET, Pinto A, Alawi F, et al. Granulocytic sarcoma： Anatypical presentation in the oral cavity[J]. Spec Care Dentist,2004, 24（2）：65-69.[2] Ficarra G, Silverman S Jr, Quivey JM, et al. Granulocytic sar-coma（chloroma） of the oral cavity: A case with aleukemic pre-sentation[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1987, 63（6）：709-714.[3] Koudstaal MJ, Levin MP. Granulocytic sarcoma（chloroma） of theoral cavity： Report of a case and literature review[J]. Oral Oncol,2006, 42（2）：70-77.[4] Toms Carmona I, Cameselle Teijeiro J, Diz Dios P, et al. In-tra-alveolar granulocytic sarcoma developing after tooth extrac-tion[J]. Oral Oncol, 2000, 36（5）：491-494.[5] Rodriguez JC, Arranz JS, Forcelledo MF. Isolated granulocyticsarcoma: Report of a case in the oral cavity[J]. J Oral Maxillo-fac Surg, 1990, 48（7）：748-752.[6] Castella A, Davey FR, Elbadawi A, et al. Granulocytic sarcomaof the hard palate: Report of the first case[J]. Hum Pathol, 1984,15（12）：1190-1192.[7] Roth MJ, Medeiros LJ, Elenitoba-Johnson K, et al. Extramedullarymyeloid cell tumors. An immunohistochemical study of 29 cases using routinely fixed and processed paraffin-embedded tissue sec-tions[J]. Arch Pathol Lab Med, 1995, 119（9）：790-798.[8] Tong AC, Lam KY. Granulocytic sarcoma presenting as an ul-cerative mucogingival lesion： Report of a case and review ofthe literature[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2000, 58（9）：1055-1058.[9] Amin KS, Ehsan A, McGuff HS, et al. Minimally differentiated acute myelogenous leukemia（AML-M0） granulocytic sarcoma pre-senting in the oral cavity[J]. Oral Oncol, 2002, 38（5）：516-519.[10] Saleh MN, Rodu B, Prchal JT, et al. Acute myelofibrosis andmultiple chloromas of the mandible and skin[J]. Int J Oral Maxi-llofac Surg, 1987, 16（1）：108-111.[11] Jordan RC, Glenn L, Treseler PA, et al. Granulocytic sarcoma：Case report with an unusual presentation and review of the litera-ture[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2002, 60（10）：1206-1211. [12] Lee SS, Kim HK, Choi SC, et al. Granulocytic sarcoma occurring in the maxillary gingiva demonstrated by magnetic resonance im-aging[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod,2001, 92（6）：689-693.