辛伐他汀在骨合成代谢中的研究进展
发表时间:2010-02-02 浏览次数:681次
辛伐他汀在骨合成代谢中的研究进展作者:韩光红 陈远萍 【关键词】 他汀类 他汀类(statins)药物是最近20年治疗高胆固醇血症的新药,因为该药疗效显著,不良反应小,耐受性好,受到临床应用的重视和好评。近年来发现以辛伐他汀(simvastatin)为主的他汀类药物可促进成骨细胞增殖,骨形成增加,但其确切的机制尚不清楚。医学界开始高度关注该药在骨改建方面的应用研究,现就其研究进展综述如下:1 辛伐他汀的特性 辛伐他汀为无活性的内酯,口服吸收后主要水解为相应的β-羟酸结构,此结构是甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂,抑制内源性胆固醇合成能显著降低血清总胆固醇(TC)与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),中度降低血清三酰甘油(TG),不同程度升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。辛伐他汀大部分被肝组织摄取,由胆汁排泄,95%可与血浆蛋白相结合。实验表明每日口服或灌胃相对高剂量的辛伐他汀可通过肝脏到达骨细胞,骨表面局部注射引起骨形成,但全身皮下注射对骨形成没有影响。2 辛伐他汀的作用 2.1 促进新骨形成作用及其机理 2.1.1 促进骨形成蛋白-2(BMP-2)表达 BMP-2属于TGF-β超家族成员,由于重组BMP-2被证实在体内促进骨形成,诱导其产生的口腔活性小分子可为长期治疗提供前提。不仅可以促进成骨细胞及其前体细胞的增殖,而且能够促进成骨细胞的分化,甚至促进肌肉细胞的前体细胞分化为成骨细胞而抑制肌肉细胞的分化。Mundy等[1]为研究增强成骨细胞分化和刺激骨形成的药物,寻找了许多可增强BMP-2表达的小分子。他研究了3万多个化合物,发现他汀类药物是唯一在体外激活BMP-2基因,并刺激鼠颅骨新骨明显形成的药物。其后,Sugiyama等[2]建立含5’人BMP-2启动子基因部分,将其转入人的骨肉瘤细胞经克隆培养,向培养液中加入辛伐他汀,发现可明显增加BMP-2启动子数量,从而激发成骨细胞合成BMP-2,因此,进一步证实辛伐他汀对骨组织的作用是通过BMP-2的介导促进骨形成。 2.1.2 抑制基质金属蛋白酶-9(MMP-9)活性 MMP-9或白明胶酶B是基质蛋白酶家族成员,在组织改建和导致破坏性骨病的病理过程中起重要作用,包括骨关节炎和牙周炎。Thunyakitoisal PD等[`3]研究发现辛伐他汀减少成骨细胞和HT1080纤维肉瘤的MMP-9的表达,并存在剂量和时间依赖性,这说明辛伐他汀可以通过抑制MMP-9来调节骨改建。 2.1.3 上调钙结合蛋白(calcyclin) Hwang R等[4]研究发现,辛伐他汀刺激成骨细胞的分化,对增殖有作用,且有明显的剂量依赖性。为了确定对成骨细胞合成的调节作用,对辛伐他汀引起的蛋白进行蛋白定性分析,calcyclin被明显上调10倍,annexin Ⅰ也被上调。然而,annexin Ⅲ,波形蛋白和原肌球蛋白被下调。Calcyclin cDNA的过表达,明显刺激碱性磷酸酶mRNA的增殖和表达。总之,它是一种候补蛋白,在辛伐他汀引起的成骨细胞生成中起重要作用,但是确切的作用机理有待于验证。 2.1.4 热休克蛋白的诱导 Wang X等[5]在研究辛伐他汀对成骨细胞的作用机制时发现,它增加成骨细胞样细胞MC3T3-E1中热休克蛋白(HSP)HSP 27水平,而对于HSP70和HSP90的作用很小,还可以诱导P38有丝分裂活性蛋白酶的磷酸化。 2.2 少数研究发现无成骨作用 Maritz FJ等[6]研究结果表明低剂量的辛伐他汀(1 mg/kg)减少骨形成,增加骨吸收;高剂量(20 mg/kg)增加骨形成和吸收。Rejnmark L等[8]在最近对绝经期骨质疏松妇女进行1年的随机对照实验中发现,辛伐他汀对骨改建的生化指标和骨密度没有影响,不支持目前的促进新骨合成作用的结论。 2.3 其他作用 辛伐他汀是胆固醇合成限速酶的抑制剂,阻断甲羟戊酸通路。它的主要作用是降血脂。近年来,陆续有文献报道他汀类药物的降脂以外的作用[7],这些作用主要体现在:1)改善内皮功能;2)维持粥样斑块的稳定性;3)抑制血管平滑肌细胞的增殖;4)改善血液动力学;5)免疫抑制作用。3 临床应用 3.1 骨质疏松的治疗 鉴于高脂血症及骨质疏松症发病率高,且往往伴有较严重的并发症或导致更为严重的后果这一事实,能否探索出一条在治疗高脂血症时兼顾到骨质疏松症防治的方法具有非常积极的意义。国内曾天舒[9]进行辛伐他汀促进成骨细胞增殖的实验研究中,发现其浓度在0.125~3.0 μmol/L之间可促进成骨细胞增殖,0.125~1.5 μmol/L之间随其浓度增高而促增殖效应增加,各浓度组之间差异显著;于1.5 μmol/L时达到最大作用,随后浓度增高,作用增加不明显,这为骨质疏松的治疗提供了可能。Lupattelli G等[10]研究发现高脂血症的绝经期妇女,辛伐他汀40 mg/d治疗2年后,股骨密度增加2.7%。Oxlund H等[11]在给去势鼠辛伐他汀20 mg/d治疗3个月,发现膜性骨表面的皮质骨形成中度增加,新骨表现为正常片状结构,此外,它还减少了去势引起的松质骨丧失。这些结果预示骨质疏松治疗将进入一个新的阶段。 3.2 骨折的治疗 辛伐他汀可以增加血清中骨钙素水平,且对骨骼系统还具有“副作用”――有效降低股骨颈骨折的发病率[12],但具体机制不清楚。对BMS分化的影响是通过细胞自分泌或旁分泌BMP-2的间接作用。Skoglund B等[13]在骨折模型的治疗中,组织学研究发现实验组比对照组横断面骨质增多,并为骨折治疗提供了新的可能性。 3.3 局部应用 Ayukawa Y等[14]给大鼠双侧胫骨植入钛种植体,实验组每天给辛伐他汀,观察到实验组种植体周围可见新骨形成,表面见骨与种植体的直接联系,偶尔会见到未矿化的结缔组织,骨髓腔中可见稀疏的骨小梁,这说明辛伐他汀增加骨与种植体结合率和骨密度,具有提高种植体成活的能力。他汀胶原转移实验中[15],在兔的顶骨中注射辛伐他汀胶原,新骨定量分析发现实验组比对照组总数多308%,说明他汀转移具有骨诱导特性,能被用作骨转移材料。Thylin MR等[16]将高剂量辛伐他汀凝胶单独注入鼠颅骨皮下,明显增加骨数量,并刺激颅骨并置,尤其在封闭膜下,这种方法为牙周病治疗揭开了新的篇章。 总之,辛伐他因能降低血脂,长期应用可延缓动脉粥样硬化进展,甚至可使粥样硬化病灶缩小或消退,在临床上已被广泛应用。目前,研究证实辛伐他汀具有促进成骨细胞增殖和分化,增加骨形成作用,在治疗骨质疏松、骨折中已取得明确疗效,其局部治疗的结果为口腔临床中牙周病、种植体的成活、肿瘤术后骨缺损的治疗提供了更广泛的潜能,但明确的成骨机制仍有待研究。 参考文献 [1] Mundy G, Garrett R, Harris S, et al. 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