牙周治疗对系统性疾病影响的研究进展

作者：陈斌综述 吴亚菲审校    作者单位：四川大学华西口腔医院牙周病科 四川 成都 610041【摘要】  由于牙周炎与多种系统性疾病密切相关，因此牙周治疗对系统性疾病是否有影响引起了学者们的广泛关注。研究证实，牙周治疗有利于系统性疾病的预防或治疗，其机制可能是牙周治疗改变了患者的全身状态。下面就牙周治疗对系统性疾病的影响和可能机制的研究进展作一综述。

【关键词】  牙周治疗； 系统性疾病； 联系机制

AResearch progress on the influence of periodontal treatment to system diseases  CHEN Bin, WU Ya-fei. （Dept. of Periodontics, West China College of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China）

    [Abstract]  There are more and more researches on periodontal medicine in the field of periodontology. With the research progress, it is known that there is a close relationship between periodontal inflammation and system diseases. Therefore, whether the periodontal treatment can affect system diseases becomes an interesting question. Several studies suggest that periodontal treatment is good for system diseases, and the mechanism may be that periodontal treatment changes the body condition. This article reviewed the research progress on the influence of periodontal treatment to system diseases.

    [Key words]  periodontal treatment； system disease； mechanism

    牙周炎是一种慢性感染性疾病。牙周袋内的致病物质不仅可通过溃疡糜烂的袋内壁上皮进入牙周组织，激活宿主免疫造成牙周组织的破坏，而且细菌及其产物和炎症递质还可进入循环系统，具有引起机体其他部位的潜能发生改变。

    研究显示，牙周炎不仅与糖尿病之间存在着相互促进的关系[1]，还有可能是心血管疾病的独立危险因素[2]，并与不良妊娠如癫痫和低出生体重儿等也密切相关[3]，同时还可能与风湿性关节炎等也有一定的联系[4]。这些研究表明，牙周炎不仅是一种局限于牙周组织的疾病，还与全身系统性疾病如糖尿病和心血管疾病等密切相关。这种相关性既可能源于两者具有共同的易感因素，也可能源于前者对后者具有促进作用。因此，研究牙周治疗对系统性疾病的影响越来越受到重视。以往的研究多局限于牙周炎患者和牙周健康者的比较。为了进一步阐明牙周炎和系统性疾病间的关系及其相关机制，针对牙周治疗能否改变系统性疾病发生发展的研究开始兴起并取得了一定的进展。这些研究主要集中于牙周治疗对糖尿病、心血管疾病和不良妊娠等疾病的影响，现对其研究进展作一综述。

    1  牙周治疗对系统性疾病的影响

    1.1  牙周治疗对糖尿病的影响

    牙周炎不仅位列糖尿病的第6大并发症，而且还可促进糖尿病的发展，但牙周治疗能否控制糖尿病患者的血糖尚有争议。Miller等[5-6]发现，给予重度牙周炎患者牙周洁刮治和全身应用多西环素可控制糖尿病患者的血糖；单纯给予洁刮治术，也可使糖尿病患者的糖化血红蛋白水平降低[7]。Jones等[8]却认为，牙周治疗有降糖尿病患者的低糖化血红蛋白水平的趋势，但是这种降低程度没有统计学意义。鉴于被纳入个体在糖尿病治疗方案上的差异较大和糖尿病对牙周炎的影响，故对这些研究结果差异的分析比较困难。在绝大多数研究中，牙周治疗对血糖的影响表现出明显的异质性。即在牙周治疗后，部分糖尿病患者的糖化血红蛋白降低非常明显，但有的糖尿病患者的糖化血红蛋白却只有轻微的改变。Janket等[9]在针对10个干预性实验中的456例患者进行的Meta分析中发现，牙周治疗后，糖尿病患者的糖化血红蛋白仅降低了0.7%且无统计学意义。由于各种干扰因素的存在，故在Meta分析时较难取得统一的标准。由此可见，牙周治疗对糖尿病患者血糖的影响尚需进一步的研究。

    1.2  牙周治疗对心血管疾病的影响

    鉴于心血管疾病的特殊性，目前还没有牙周治疗能降低心血管疾病发病风险的直接研究。关于该领域的研究主要集中于牙周治疗对心血管疾病危险因素的影响，例如牙周治疗对高脂血症、内皮功能紊乱和C-反应蛋白水平的影响等方面的研究。

    高脂血症是动脉粥样硬化最重要的危险因素，牙周治疗可以降低血脂水平。D′Aiuto等[10]对40例重度牙周炎患者进行了临床随机对照实验后发现，牙周治疗6个月后，低密度脂蛋白（low densitylipoprotein，LDL）水平明显降低。Oz等[11]将伴高脂血症的牙周炎患者作为研究对象，在对其进行牙周治疗并检测其血脂变化后的结果中发现，牙周治疗3个月后，患者的血脂总值和LDL均降低，即牙周治疗大大降低了心肌梗死的发生率。在纠正了年龄、性别和其他因素的影响后，牙周治疗可将发生心肌梗死的风险降低30%~50%[12]。但L?sche等[13]却在对32例牙周炎患者的研究发现，牙周治疗3个月后，LDL水平有所降低但差异无统计学意义。以上研究提示，牙周治疗能否明显降低LDL可能和LDL的基线水平有关，LDL的基线水平越高，牙周治疗对其降低作用就越明显。

    1.3  牙周治疗对妊娠结果的影响

    1996-2007年，较多学者对牙周治疗能否改善妊娠结果进行了研究，但结果颇有争议。López等[14]在针对智利妇女的2个干预性实验中发现，牙周治疗可降低早产低体重儿的发病率；而Jeffc－oat等[15]则对美国妇女的研究发现，牙周治疗与早产儿的发病率降低无明显相关性。Michalowicz等[16]在缩进行的多中心大样本随机临床实验中发现，妊娠期间的牙周治疗是安全的；虽然牙周治疗并不能明显降低早产、低出生体重儿和胎儿生长受限的发病率，但是可以降低自然流产率和死胎率。目前，关于牙周治疗对妊娠结果的研究越来越多，这将有助于进一步了解两者的关系及其联系机制。

    1.4  牙周治疗对风湿性关节炎的影响

    目前，关于牙周治疗能否改善风湿性关节炎的病情，尚缺乏较有说服力的研究。早期多以患者自身作对照研究，缺乏非牙周治疗组的阴性对照。Al-Katma等[4]的实验设立了阴性对照组，共纳入29例风湿性关节炎伴轻、中度慢性牙周炎患者，其中接受牙周治疗组17例，未接受牙周治疗组12例作为阴性对照组，以28个关节的疾病活动度评分来衡量风湿性关节炎的活动度。结果显示，牙周治疗组中10例患者的病情得到改善，未接受牙周治疗组中仅2例患者的病情得到改善。治疗后，两组的风湿性关节炎指标疾病活动度评分和红细胞沉降率的差异具有统计学意义。但是，该研究样本量偏小且由于不同风湿性关节炎患者的治疗药物并非完全相同，可能存在干扰；因此，尚需更多更完善的研究来探讨牙周治疗与风湿性关节炎的关系。

    综上所述，近年来关于牙周治疗对系统性疾病影响的研究较多，然而这些研究的样本量均较小且有较多混杂因素，因此，牙周治疗能否降低系统性疾病的发病风险或改善系统性疾病的病情仍存在争议。但是，这些研究至少提示牙周治疗对系统性疾病的控制是无害的，而且极有可能是有利的。

    2  牙周治疗对系统性疾病影响的可能机制

    牙周治疗可对系统性疾病造成影响，其原因可能在于牙周治疗减少了牙周组织的致病菌数量并控制了局部炎症，减少了细菌、细菌产物和炎症递质的入血量，控制了扩大的宿主免疫反应，从而造成了机体其他部位的改变。

    2.1  减少一过性菌血症和内毒素血症的发生

    日常活动，如咀嚼和刷牙均可引起一过性的菌血症和内毒素血症[17]。咀嚼活动后，40%的牙周炎患者和12%的牙周健康者出现了内毒素血症，而且牙周炎患者血液中内毒素的浓度是牙周健康者的5倍[18]。牙周治疗可减少牙周组织局部的细菌、细菌产物和炎症递质，并可能由此减少菌血症和内毒素血症的发生。这可能是牙周治疗对系统性疾病有利的重要原因之一。

    2.2  降低血浆炎症标志物的表达

    机体的炎症状态和炎症性疾病密切相关。现有的理论认为，动脉粥样硬化、糖尿病和风湿性关节炎均为炎症性疾病，C-反应蛋白和白细胞介素（interleukin，IL）-6是重要的炎症标志物。牙周炎患者的C-反应蛋白、IL-6水平皆高于牙周健康者，牙周治疗可降低这些炎症标志物的表达。

    2.2.1  降低血浆C-反应蛋白的水平  C-反应蛋白不仅是重要的炎症标志物，而且还是动脉粥样硬化的独立危险因素。Paraskevas等[19]发现，牙周治疗可使患者的平均C-反应蛋白水平下降0.5 mg/L，差异有统计学意义；牙周炎患者较牙周健康者的平均C-反应蛋白水平高1.56 mg/L。但C-反应蛋白水平的个体差异较大，而已有的研究样本量偏小，尚需进一步探讨牙周治疗对C-反应蛋白水平的影响。

    2.2.2  降低血浆IL-6的水平  IL-6与动脉粥样硬化斑块不稳定和心血管疾病密切相关。对不伴心血管危险因素者的研究表明，牙周炎患者的IL-6水平高于牙周健康者，牙周治疗可降低牙周炎患者的IL-6水平；对伴高血压患者的研究表明，牙周炎患者的IL-6水平高于牙周健康者，牙周治疗可降低伴高血压牙周炎患者的IL-6水平[20]。

    2.3  改善血管内皮功能

    血管内皮细胞不仅是循环系统的重要组成部分，而且还具有重要的内分泌功能和免疫功能。内皮功能紊乱是动脉粥样硬化的初始阶段，同时与其他血管炎症性疾病密切相关。Seinost等[21]在研究中发现，重度牙周炎患者血流介导的血管舒张（flow-mediated dilatation，FMD）弱于牙周健康者，牙周治疗可以提高牙周炎患者的FMD。FMD是评价血管内皮功能的重要标志，因此该实验间接证实了牙周治疗可以改善血管内皮功能。

    Tonetti等[22]以120例重度牙周炎患者为研究对象，比较其牙周治疗前后第1、7、30、60和180天FMD、C-反应蛋白、IL-6和E-选择素等指标的变化。结果在牙周治疗后的初期，患者机体呈现一过性的炎症状态和内皮功能紊乱；但在牙周治疗6个月后，内皮功能较治疗前有明显改善。该实验是一个样本量相对较大的随机实验，观察时点密集且观察项目较为全面，一经报道便引起了广泛关注，是该类研究中的范例。

    Higashi等[20]则从一氧化氮的生物利用率方面探讨了牙周治疗和内皮功能紊乱之间的关系，其结果提示在排除心血管疾病的其他危险因素后，牙周炎与内皮功能紊乱有关；牙周治疗可降低一氧化氮的生物利用率并改善血管内皮功能。据此推测，血管内皮功能改变可能是牙周炎和动脉粥样硬化等炎症性疾病密切相关的重要联系机制之一。

    2.4  改变单核细胞的基因表达

    单核细胞是连接自然免疫和获得性免疫的桥梁，是机体免疫系统中的重要组成部分。Papapanou等[23]选取15例重度牙周炎患者为研究对象，治疗内容包括牙周基础治疗和手术治疗，在牙周治疗前1周、治疗后的初期以及治疗开始后的6周和10周抽取患者的静脉血，以研究牙周治疗与全身外周血单核细胞基因表达间的关系。选取基因表达变化最明显的患者，用反转录实时定量聚合酶链反应监测其与免疫和炎症关系密切的7种基因的表达。结果经牙周治疗后，约有1/3的患者外周血单核细胞基因表达有明显变化。即实验参与者表现出明显的个体差异，牙周治疗仅能改变部分牙周炎患者的单核细胞基因表达，其机制尚需进一步探讨。另外，这些与基因对应的炎症标志物与基因表达变化之间的关系尚需进一步的研究，毕竟基因的改变并不一定能导致其所表达蛋白的改变。对以上领域的深入研究，将有助于更好地了解牙周炎和全身疾病之间的联系机制。

    3  结束语

    近年来的大量研究证实，牙周炎和多种系统性疾病密切相关，部分研究支持牙周炎是某些系统性疾病的独立危险因素。但是，这些研究多为针对牙周炎患者和牙周健康者的比较研究，不能有效地阐明牙周炎和系统性疾病的联系机制。针对牙周治疗能否影响系统性疾病的研究，不仅能为牙周炎和系统性疾病的相关性提供更充分的证据，同时将为两者的联系机制研究提供非常重要的理论依据。

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