子宫腺肌病保守性治疗的新进展

子宫腺肌病(腺肌病)是[l]指子宫内膜腺体和间质存在于子宫肌层中,伴随周围肌层细胞的代偿性肥大和增生。临床主要表现是月经量增多和经期延长(40%~50%),以及逐渐加剧的进行性痛经(25%)[l] ,其病因至今不清楚。腺肌病患者中,15%~40%合并内异症,而内异症患者不孕率高达50%,严重影响患者生命质量及家庭、社会的和谐与稳定,所以对腺肌病的防治工作已然成为临床及科研工作者面临的一项挑战[1-3]。而对于年轻、有生育要求或不愿意接受手术切除子宫的患者来说,规范、确切的保守性治疗便显得愈加重要。近年来随着相关研究的深人,对腺肌病的保守性治疗方法也取得了一定的进展,现综述如下。

一、保守性手术治疗

1.局部病灶切除术:有研究表明,局部病灶切除术安全、有效、微创,可有效减轻痛经,该研究对86例腺肌病患者术后6个月时的随访发现,所有患者痛经评分均下降了80%以上,患者术后与第二次进行治疗的时问间隔平均为34个月,其中2例成功白然受孕[4] 。虽然对弥漫性腺肌病患者行病灶大部分切除术后,妊娠率较低,但仍有一定的治疗价值[5]。Takeuchi等[6] 报道,腹腔镜手术时,先在手术部位注射⒈:40的垂体后叶素盐水,然后在病灶处行“ 横H形” 切口,可剔除大部分病灶,且不容易穿透宫腔。后续文献都印证了腹腔镜病灶切除术的效果,但观察病例多有限,最多的一篇报道仅37例[7]。

2.子宫内膜切除术:最近有研究者对1169 例患者的临床资料进行了回顾性分析发现,在最少9个月的随访中, 1169 例子宫内膜切除术后的患者中,有157例(13.4%)患者最终选择了子宫切除术,且这些患者相对年轻(平均 39岁),其中26.3%的患者曾经有剖宫产史。选择子宫切除的比例与子宫内膜切除的方式密切相关。其中33.0%为中性球子宫内膜去除术,16.5%为热球子宫内膜去除术, 11.0%为射频消融术,9.8%为冷冻消融术,并且行子宫切除术的时间也因为子宫内膜切除的方法不同而显著不同[8]。有学者报道,子宫内膜切除术的成败很可能与腺肌病病灶浸润的深度有关[9]。子宫内膜切除术对子官内膜浸润深度≤ 2.5mm的患者,收效较好。对于子宫内膜浸润深度> 2.5mm的患者,往往在反复子宫内膜切除术后需行子宫切除术。

3.介入治疗:介入治疗包括精细子宫动脉栓塞术(子宫动脉上行支栓塞术)、子宫动脉栓塞术和髂内动脉栓塞术 (仅栓塞髂内动脉前干)[10]。子宫动脉上行支栓塞术为首选术式;子宫动脉栓塞术是当子宫动脉上行支超选择插管困难时选择的术式,也为目前使用较多的术式。理想的栓塞剂为中长效的聚乙烯醇颗粒和海藻酸钠微球,安全性高、疗效好[1O]。子宫动脉栓塞术通过栓塞子宫动脉,使异位于宫体的内膜病灶因缺血、缺氧而坏死、被吸收,子宫体积出现明显的缩小致肌壁间血管微小通道关闭[11]。近年来,不少学者报道,用子宫动脉栓塞术治疔腺肌病,近、中、远期效果均明显,具有一定的治疗价值[11-14] 。也有研究者将子宫动脉栓塞术与单纯保守的达那唑药物治疗方法进行比较后发现,无论是症状的改善、子宫体积的缩小、受孕情况及副反应等方面,子宫动脉栓塞术均优于单纯达那唑治疗[15]。也有研究发现,子宫动脉栓塞术对MRI引导下聚焦超声治疗失败或复发的腺肌病患者也有效[16]。

4.其他:还有许多保守性手术治疗腺肌病的相关报道, 如腹腔镜下高强度聚焦超声对腺肌病进行定向热消融术,促使病灶凝田性坏死[17];在MRI引导下聚焦超声对局限型腺肌病进行治疗[18];经腹腔镜骶前神经切除术和骶骨神经切除术也用于治疗痛经[2]等 ,均取得了一定疗效。最近有研究者对新鲜离体腺肌病子宫进行了免疫组化研究,发现直接热疗比子宫内膜切除术在腺肌病治疗中更有效,且在子宫内膜的增殖期进行效果更好[19]。诸多方法可以选择,但最佳效果都有待于大样本的观察和进一步的证实。

二、药物治疗

1.促性腺激素释放激素激动剂:促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)主要是通过作用于下丘脑-垂体丿性腺轴, 对垂体上的特异性受体的高亲和力,导致垂体-性腺轴先封闭促性腺激素释放激素受体(GnRH-R)上调,而后降调直至 GnRH-R脱敏,其功能被抑制,最终导致体内持续低雌激素状态,从而使腺肌病病灶缩小、萎缩甚至消失[20]。2002年, Imaoka等[21]通过MRI研究发现,腺肌病对GnRH-a的治疗最为敏感,为GnRH-a用于腺肌病的治疗提供了影像学证据。

临床上,GnRH-a治疗的适应证主要包括:(1)缓解症状。即用药期问临床症状得到控制,但绝大部分患者在停药 6个月内复发;(2)改善生育能力。在结束药物治疗后6个月内,若不能自然受孕,则建议采取其他治疗措施[22-23] 。 GnRH-a治疗的主要副作用是低雌激素状态,以往常通过反向添加治疗来缓解GnRH-a治疗的副作用,近年来也有探索新的给药策略的报道[24-25]。刘德艳等[25] 的临床研究发现, 单纯药物治疗时,用药间隔延长至6周,对疗效并无明显影响,并且叮降低医疗费用,治疗期间痛经缓解率为100%,病灶体积缩小≥1/3者占82%,药物治疗结束后半年复发率为 39%。随着更多给药方式的探索,GnRH-a将有更广泛的临床应用前景。

2.口服避孕药:许多研究表明,口服避孕药,尤其是长期服用,可以有效地控制腺肌病的相关症状,延缓疚病的进展[26] ,但至今没有文献对其作用于腺肌病的疗效作出评价。而最近的一项回顾性研究分析了腺肌病患者(未经治疗组及持续口服避孕药治疗组)内膜组织的石蜡标本后认为,腺肌病患者芳香酶的活性增强能引起在位子宫内膜及腺肌病病灶的腺上皮细胞中环氧化酶2在黄体期的持续表达,而口服避孕药能抑制腺肌病病灶以及在位内膜中芳香酶的表达, 从而对腺肌病起到治疗作用「[27]。最近有研究发现,口服避孕药能减少或消除近75%的腺肌病或内异症患者的临床症状,虽然口服避孕药不能根治腺肌病或内异症,但是在药物使用期间,可延迟疾病的进展或复发,术后长期用药可明显减少腺肌病或内异症病灶的浸润等[28],阻止疾病进展,避免其复发,所以研究者们认为,口服避孕药,特别是长期用药是最经济、最安伞和最实用的较长时问内控制内异症或腺肌病的方法。囚此,口服避孕药在治疗腺肌病方面的临床应用, 仍值得期待。

3.雄激素类衍生物:达那唑能抑制FSH和LH峰,从而抑制卵巢甾体激素生成的能力,直接与子官内膜的雄激素和孕激素受体结合,抑制内膜细胞增殖,导致子宫内膜萎缩、短暂闭经[17] ,以此达到治疗腺肌病的日的。Ueki等[29]研究发现,达那唑及GnRH-a类药物均可造成腺肌病病灶中ER及 bcl-2水平的下降,提高细胞凋亡率,且在上述两种效应上达那唑均强于GnRH-a类药物。但因其副作用有卵巢功能抑制症状及雄性化作用,如多毛、痤疮、声音变粗(不可逆转)、体质景增加、肝功损害等,目前其临床经验有限。

 4.缓释型宫内节育器:左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUD, 其他名称:曼月乐)放人宫腔后,可缓慢而稳定地释放低剂遢的左炔诺孕酮,子宫内膜局部高浓度的左炔诺孕酮抑制了ER在子宫内膜的合成,使子宫内膜对血循环中的雌二醇失去敏感性,从而发挥较强的内膜增生拮抗作用[2]。自 1997年有学者将LNG-IUD用于缓解腺肌病相关的月经量增多开始,多项研究结果认为, LNG-IUD治疗腺肌病的近期疗效显著,能有效控制腺肌病相关疼痛、缩小宫腔容量、延缓复发、对卵巢功能的影响甚微等[31-35]不规则和(或)点滴阴道出血是其最显著的副反应,其发生率达46.7%,与其作为避孕用途时的发生率相当[36] 。另有研究发现, LNG-IUD能使子宫内膜腺体及间质组织屮缸管生长因子(VEGF)表达显著下降,相反,使肾上腺髓质中激素水平显著升高,后者能解释使用LNG-IUD前3个月发生率较高的不规则阴道出血[ 37]。Cho等[38]报道,LNG-IUD对缩小子宫体积和减轻腺肌病症状有效,但对缔小子宫体积的功效可能在放詈两年后开始降低。总之,近期大多数相关的文献报道认为,LNG-IUD能有效改善腺肌病患者的症状和体征,全身副反应少, 且其可持续释放左炔诺孕酮达5年,应用方便、经济、有效。

5其他:最近对血管生成抑制剂、芳香酶抑制剂及缩宫素受体抑制剂等的研究逐渐深入。研究发现,腺肌病病灶中的微血管密度显著高于其在位内膜[39] ,异位内膜上VEGF 的表达显著高于在位内膜:铜:,而腺肌病患者和正常对照妇女相比,其VEGF等位基因频率及基因型分布具有显著差异[4],其中22578A以及21154A两种等位基冈能显著降低腺肌病的发病风险,可能成为腺肌病的保护因素,由此推断, VEGF相关的异常血管发生可能是腺肌病发病机制中的重要环节。特异性血管生成抑制剂——三硝基苯(TNP)470 可以通过抑制血管内庋的形成而抑制新生血管的生成,将其作用于通过垂体移植建立的小鼠腺肌病模型发现,与对照组相比,其微血管明显萎缩,并且处丁S期的细胞减少,同时伴有与嘧啶核苷酸合成相关的酶活性降低[42] 。这是日前惟一将血管生长抑制剂应用于腺肌病的实验室报道,其临床治疗价值尚有待进一步证实。最新有研究对芳香酶抑制剂及 GnRH-a类药物在治疔腺肌病巾的功效进行了前瞻性随机对照试验研究,发现芳香酶抑制剂及GnRH-a类药物在缩小子宫腺肌病病灶体积及改善症状方面同等有效[43] 。还有研究发现,组蛋白脱乙酰基酶可能参与了腺肌病的发病,其中组蛋白脱乙酰基酶2可能与痛经及其严重程度相关,提示,组蛋白脱乙酰基酶也可能是治疗腺肌病的一个靶点[44]。还有研究发现,腺肌病患者的子宫肌层存在超微机构的改变,且这些改变在子宫内膜-肌层连接区最为明显,提示腺肌病存在着子宫肌层收缩功能的改变[45]。与正常子宫内膜相比, 腺肌病病灶中上皮细胞及周围的肌层细胞ER过表达,并伴有细胞形态学改变[46] ,近期有研究发现,腺肌病病灶组织 ER过表达与痛经的严重程度呈正相关,可以作为痛经严重程度的预测指标,由此可见,缩宫素受体抑制剂可能成为未来临床治疗腺肌病相关痛经的新型药物[47] 。总之,随着刈腺肌病研究的不断深人,新的研究成果将不断完善。

三、中医、中药治疗中医学古籍中,没有腺肌病的病名记载,根据相似的临床表现,在 “ 痛经 ” 、 “ 月经过多 `“ 瘤瘕 ” 等病症中有散在的描述。中医理论认为,腺肌病基本发病机制为瘀血阻滞冲任、胞宫,治疗以活血化瘀为主[48]。其治疗方式主要有中药口服、针灸、灌肠等。沈玉莲和金季玲[49] 采用活血化淤法分期治疗腺肌病,刘丽春[50]采用消瘤散结汤,郭英和廖英[51] 采用桂枝茯苓丸方辨证加减等均取得较好疗效。中成药桂枝茯苓胶囊[52]、散结镇痛胶囊[53] 等在腺肌病治疗巾也有广泛应用。研究发现,桂枝茯苓胶囊能降低BALB/c小鼠腺肌病的发生率,且不同程度地降低基质金属蛋白酶2、7的表达[52]，严红等[54]报道,对腺肌病患者通过针灸中极、水道等穴位进行治疗,取得了显著疗效,特别是止痛、止血作用突出。中医、中药综合治疗的最大优势是对卵巢功能无抑制作用[49],并 且有一定的疔效,因此屮医、中药治疗腺肌病具有一定的临床推广意义。

综上所述,自1908年Cullen首次描述腺肌病至今,除根治性手术外,对腺肌病的保守性治疗的研究正不断取得新的进展。药物治疗腺肌病近期疗效明显,但停药后易复发,且均有一定的副作用。保守性手术治疗的各种新方法尚有待于进一步的临床评价。任何一种单纯的治疗方法的临床疗效往往均有限,研究者正尝试将各种治疗方法联合起来,比如中、西药结合,手术与药物结合等。总之,相信在不久的将来,腺肌病将更多地通过保守性治疗方法使其得到较好控制,为广大患者带来福音。

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