185例复发性流产的临床分析

　　复发性流产(Recurrent Spontaneous Abortion，RSA)是指与同一性伴侣连续发生2次或2次以上的自然流产。对185例RSA夫妇的相关病因及治疗结局进行回顾性统计分析，探讨RSA的相关病因，提出规范化治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料：筛选2009年1月～2012年4月在广西医科大学一附院遗传科就诊及检查的RSA夫妇185对，均是非近亲结婚，表型、智力未见异常，男方精液常规检查未见异常。女方年龄19～42岁，平均(29.2±10.6)岁;自然流产次数2～7次，平均(2.58±1.87)次，其中反复自然流产史2次者109例，3次及以上者76例;早期流产153例，晚期流产12例，早晚期流产均有者18例。 1.2 方法：详细询问病史和常规妇科检查，并进行以下项目检查：①夫妇外周血染色体核型分析、地中海贫血检查。②女方生殖道解剖结构检查，采用妇检、三维B超，必要时行宫、腹腔镜检查了解有无子宫畸形、宫颈机能不全、肌瘤等[1]。③女方内分泌因素检查，性激素6项(FSH、LH、PRL、T、P、E2)、甲功5 项、空腹胰岛素和血糖，筛查女方有无黄体功能不全(LPD)、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征(PCOS)、甲功异常、糖尿病等疾患[2-3]。④女方生殖道感染因素检查，TORCH五项、沙眼衣原体(CT)、支原体(MH、UU)、淋球菌、细菌。⑤ 女方免疫因素检测，采用ELISA法测定患者血清抗心磷脂抗体(ACA)、ANA、EmAb、AsAb[4]。⑥不明原因的RSA，该型为排除性诊断，即排除上诉的病因，未能发现导致流产的原因。 1.3 统计学方法：采用SPSS 17.0统计软件处理数据，组间样本率比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

185对RSA夫妇中，检出染色体异常及变异40对，占21.62%，检出率为11.62%。男16例，女27例。检出的染色体核型包括平衡易位、罗氏易位、缺失、染色体多态性四种。其中易位10例(平衡易位7例，罗氏易位3例)，检出率为2.70%;缺失2例，检出率为0.54%;染色体多态性最多，男女比率为16:15。自然流产3次及以上者，检出染色体多态性变异20例，检出率为13.82%;自然流产2次者，检出8例，检出率为4.59%，统计结果两组差异有统计学意义(P<0.05)，在12对仅有晚期流产史的夫妇中，未检出染色体多态性。185对RSA夫妇中，检出同型地贫且可能生育重型地贫儿夫妇2对，占1.08%;检出生殖道感染23例，占12.43%，其中UU 阳性13例，CT阳性1例，UU加CT阳性1例，UU加MH阳性2例， UU加BV阳性2例，CMV加RV阳性1例，TOX、HSV、CMV阳性各1例;内分泌异常14例，占7.57%，表现为LPD7例，甲低3例，高泌乳素1例，PCOS 3例;解剖因素19例，占10.27%，其中宫颈机能不全9例，弓形子宫2例，不完全子宫纵隔3例，完全子宫纵隔 1例，多发性子宫肌瘤4例;自身免疫异常24例，占12.97%，其中 ACA阳性 16例，ANA阳性3例，EmAb-阳性3例，AsAb阳性1例;不明原因63例，占34.05%。染色体多态性类型及检出率：次缢痕延长14例，检出率为3.78%;D、G组随体变异10例，检出率为 2.7%;9号染色体倒位5例，检出率为1.35%;大Y 2例，检出率为 0.54%;小Y 4例，检出率为1.08%。

3 讨论

引起RSA的原因很复杂，多数的研究及资料表明，早期流产特别是孕龄不足6～8周者，约50%～60%与胚胎染色体异常有关;外表正常的异常染色体携带者(如平衡易位及倒位)，是造成生殖异常的原因之一。染色体多态性是指广泛存在于正常人群中的染色体的各种微小变异，表现为同源染色体结构和带纹强度的差异，可遗传，有家族聚集现象，主要包括1、9、16号染色体次缢痕区加长或缺如，9号染色体臂间倒位，D/G组染色体短臂及Y染色体长臂长度变异等。因其仅涉及在遗传上不活跃的异染色质区，没有转录活性，因此不会对细胞表型造成严重的影响，但是随着染色体显带技术的改进，许多资料表明染色体多态性与生殖异常、癌症、智力低下等有关。据文献报道，染色体多态性在正常人群中的发生率约为2.6%[5]。在185对RSA患者夫妇中，染色体多态性检出率为8.38%，明显高于普通人群中的发生率，提示染色体多态性可能与RSA有相关性;自然流产3次及以上者染色体多态性检出率较自然流产2次者明显增加，结果比较差异有统计学意义(P <0.05)，提示染色体多态性可能与RSA有关;在12对仅有晚期流产史的夫妇中，未检出染色体多态性，这可能与染色体异常大多在早期阶段就影响胚胎发育有关。染色体多态性在生殖异常的产生中有一定的遗传效应，虽然其表型正常，但其可能干扰了正常配子的形成，不能简单视为正常变异，因此染色体多态性携带者夫妇妊娠时必须加强产前诊断，以防止或减少缺陷儿的出生。地中海贫血为常染色体隐性遗传病，中国南方地区人群中 α-地中海贫血基因携带者检出率为2%～18%;β-地中海贫血为 1%～7%，尤以广西、广东和海南三省为甚[6]。本文检出40例，检出率为10.81%，同型地贫且可能生育重型地贫儿夫妇2对，1对基因型为--/-α、αqsα/αα，自然流产2次，顺产2孩，一孩为重型地贫;另1对夫妇基因型均为--/αα，自然流产2次，引产1 次(水肿儿)。对地贫高发区RSA夫妇除其他常规检查外应行地贫筛查，它可能是RSA的原因之一。在19例子宫解剖结构异常RSA患者夫妇中有3例宫颈机能不全患者行宫颈环扎术后均妊娠至足月，2例纵膈切除后妊娠至足月。有研究发现，纵隔切除后流产率从88%可以下降到15%[7];子宫解剖结构异常是RSA的原因之一。在14例内分泌异常RSA患者夫妇中，2例LPD患者，再次妊娠时予黄体酮保胎成功。2例甲状腺功能低下患者经治疗甲功正常后妊娠均成功。有报道内分泌因素导致的RSA如得到有效的治疗，预后最好，妊娠成功率可达90%以上[8]。 185对RSA患者夫妇中生殖道感染检出率均较低，可能是因为患者及其丈夫大多数因体检或孕前检查等都曾做过上述检查，发现阳性者多数已治疗、甚至多次治疗。根据结果分析，CT、 UU、MH、BV及TORCH感染与散发自然流产有关，但其反复感染少，与RSA是否相关有待研究。近年随着生殖免疫学的进展，发现过去认为原因不明的流产，约50%～60%与免疫因素有关，其中约1/3与自身抗体特别是抗心磷脂抗体有关，是目前国内外学者关注的热点之一[9]。本文中自身抗体ACA的检出率最高，为8.65%，其余抗体检出率在 0.54%～1.62%，可能提示ACA与RSA关系更为密切。本文中不明原因的RSA约占1/3，可见不明原因RSA仍然是目前RSA的诊治难题，尚需要进一步的研究。根据RSA患者的常见病因分析，针对两广地区为地中海贫血的高发区，建立了RSA患者规范化病因筛查的临床路径，详见图1。

4 参考文献

[1] ACOG criteria set.Cervical cerclage[J].Int J Gynecol Obstet,1997,56(7):848.

[2] 丰有吉,沈 铿.妇产科学[M] .第2版.北京:人民卫生出版社,2011:261.

[3] Amiel S,Albertini F,Fejgin MD,et al.Interchromosomal effect leading to an increase in aneuploidy in sperm nuclei in a man heterozygous for pericentric inversion and Cheterochromatin[J].Hum Genet,2001,46(7):245.

[4] Wilson WA,Gharavi AE,Koike T,et a1.International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome:report of fill international workshop[J]. Arthritis Rheum,1999,42(7):1309.

[5] 丰有吉,沈 铿.妇产科学[M].第2版.北京:人民卫生出版社,2011: 258.

[6] 徐湘民.地中海贫血预防控制操作指南[M].北京:人民军医出版社,2011:27.

[7] Hollett J,Vilos GA,Rafea B,et al.Fertility and pregnancy outcomes following hysteroscopic septum division[J].J Obstet Gynaecol Can,2006,28(2):156.

[8] 张建平.复发性流产的诊断和治疗[J].中国优生与遗传杂志,2006, 15(7):481.

[9] 单丽娟.肝素联合阿司匹林治疗抗磷脂抗体引起的复发性流产 [J].吉林医学,2012,33(4):757.

[收稿日期：2013-10-23 编校：苏建东]