脓毒症急性肾功能衰竭的发病机制及干预措施

　　作者：崔莹,李勇,沈洪丽,李春学　　作者单位：061001 河北省沧州市中心医院中心ICU

　　【关键词】 脓毒症,肾功能衰竭,急性;干预性研究

　　脓毒症合并急性肾功能衰竭(ARF)的发生率为19%～23%[1]，脓毒症合并ARF时病死率达70%[2]。探讨脓毒症性肾功能衰竭的发病机制，早期防治脓毒症急性肾损伤已成为危重病医学中的热门话题。本文就此进行了综述。

　　1 脓毒症概述

　　1.1 脓毒症定义

　　1991年美国胸科医师协会(ACCP)和危重病学会(SCCM)联席会议委员会对脓毒症作出明确定义。脓毒症指由感染引起的全身炎性反应综合征(SIRS);严重脓毒症指脓毒症伴有器官功能不全，低灌注和低血压;脓毒性休克指脓毒症伴有充分液体复苏不能纠正的动脉低血压。2001年12月美国华盛顿国际脓毒症定义讨论会议[3]，进一步总结出脓毒症的诊断标准，能够更好的反映机体对感染的临床反应，并制定一项新的PIRO系统用来描述脓毒症的发展和宿主对感染的反应分期。

　　1.2 脓毒症的病理生理学

　　脓毒症是由感染触发的对微生物细胞膜或DNA的全身宿主反应。全身反应包括激活炎症通路、凝血通路和纤溶通路的损害，以及内稳态和炎症通路之间复杂的相互作用，宿主对炎症过度反应引起全身性内皮细胞功能障碍，最终导致多器官功能衰竭。

　　2 脓毒症ARF发病机制

　　2.1 血流动力学与应激激素

　　脓毒症血流动力学特点是动脉血管舒张和全身血管床阻力下降。动脉血管舒张造成血管充盈不足,使神经体液轴兴奋,心脏后负荷下降导致心排出量增加。交感神经系统、肾素血管紧张素醛固酮系统兴奋,垂体后叶素非渗透压性释放和心排出量增加虽有助于维持脓毒症患者动脉循环的稳定,却会引发ARF[4]。Boffa等[5]发现脓毒症时肾脏微血管系统表现为对血管收缩物质的正常反应甚至反应增加，从而造成肾脏血流量和肾小球滤过率的下降。

　　2.2 内毒素

　　内毒素脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌脓毒症过程中最重要的介质，其直接作用于肾小管上皮细胞(TEC)造成肾小管损害可能是脓毒症引起ARF的机制之一。闫振成等[6]发现，在LPS微环境中TEC增殖受到抑制，随着LPS浓度的增高这种抑制作用愈加明显(P<0.01);LPS促进TEC凋亡加剧，呈剂量依赖性。最近研究还发现,LPS可介导鼠肾小管上皮细胞表达单核细胞趋化蛋白(MCP1),呈剂量依赖性,MCP1是重要的趋化介质,趋化单核细胞向炎症部位转移,并激活其溶酶体酶[7]。

　　2.3 炎性介质

　　脓毒症时在内毒素作用下，机体中性粒细胞、单核巨噬细胞、血管内皮发生复杂的免疫网络反应释放出大量的内源性炎性介质(肿瘤坏死因子、白介素、血小板活化因子、白三烯等)，造成肾脏损害[8]。这些炎性介质通过导致微血管舒缩功能紊乱、内皮损伤引起肾灌注不良、肾内血流异常分布、肾小球毛细血管微血栓形成以及肾组织炎性细胞浸润，从而直接或间接地损害肾组织细胞，引起肾小管和肾小球功能障碍和结构损伤最终导致ARF[9]。

　　2.4 核转录因子(NFkB)

　　LPS与LPS结合蛋白复合物激活了细胞膜CD14和Toll样受体4(TLR4)，从而上调了NFkB。NFkB的激活是炎症级联反应的关键因素，其为多种细胞因子、化学增效素、黏附分子的启动因子。有研究表明：内毒素血症时肾组织细胞核NFkB增加，推测NFkB参与了内毒素性肾损害的病理生理过程。

　　2.5 内皮素(ET)

　　内皮素1(ET1)是目前已知作用最强的血管收缩活性物质。脓毒症时内毒素可直接或间接激活并损伤血管内皮细胞(VEC)，使ET1分泌增加[10]。脓毒症时循环肾素血管紧张素系统激活[11]，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增加,AngⅡ能升高血清中ET1的水平。ET1浓度升高可激活肾素血管紧张素系统，提高血管紧张素转换酶的活性，促进血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)向AngⅡ转换。肾脏多种细胞均有产生ET的能力，同时肾脏内有广泛的内皮素受体(ETAR和ETBR)存在于肾动脉内皮细胞，血管平滑肌细胞(SMC)和肾小管上皮细胞。ET1与ETAR结合后引起肾血管平滑肌收缩，肾脏血流量减少。ET1还可促进血小板聚集导致微血栓形成，促进血管平滑肌增殖[12],促进系膜细胞收缩，减少肾小球滤过面积及起滤系数，促进系膜细胞增生，产生炎性因子和细胞外基质。ET1可引起液体自毛细血管中漏出而使血管容量减少。

　　2.6 一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NOS)

　　NO是在NOS作用下，以左旋精氨酸和氧为底物催化而产生的。NOS有3种亚型:神经元型(nNOS)、内皮型(eNOS)和诱生型(iNOS)。前2种主要存在于血管内皮、平滑肌和神经元等细胞中，催化活性依赖于细胞内钙离子升高，产生持续时间短且少量的生理水平的NO控制血管紧张度、调节血小板聚集以及作为神经递质发挥正常的生理调节功能。iNOS在正常生理状况下不表达，主要在巨噬细胞、中性粒细胞和免疫细胞等受到炎性介质、细胞因子和细菌内、外毒素等刺激时生成，其催化生成的NO量大且持续时间长，是机体病理过程中NO的重要来源，也是介导肾脏损伤的主要因素之一。脓毒症时，内毒素诱导多种细胞内iNOS表达，大量释放NO，介导组织损伤[13]。其肾损伤的可能机制是：高浓度的NO与超氧化物反应,形成细胞毒性物质——过氧化氮(NO2)自由基;由iNOS诱导产生的NO可下调肾脏eNOS的表达，从而促使脓毒症时的肾血管收缩[14];肾脏内皮损害可减弱或消除eNOS对抗NE、AngII和ET引起的肾血管收缩作用。马明等[15]发现，iNOS在LPS攻击猕猴后120 min所出现的早期肾脏损伤中发挥了重要的作用。黄海华等[16]通过动物实验发现大鼠腹腔注射LPS后血与肾组织NO水平显著升高，血肌酐浓度上升。Western blot显示肾组织内有多量iNOS表达，病理上呈肾间质水肿伴灶性出血、小管上皮颗粒变性，同时发现非特异性NOS抑制剂虽能抑制体内NO水平增加，但致血肌酐升高和肾小管间质病理损害更著，而高特异性iNOS抑制剂则减轻了肾脏损伤。

　　2.7 活性氧簇

　　内毒素血症ARF早期血管收缩可能与氧自由基有关,内源性活性氧簇清除剂可减轻活性氧簇引起的肾小管和肾血管的损伤。氧自由基与NO作用产生有害的过氧化亚硝酸盐，脓毒症氧化相关的内皮损害也是ARF的原因之一[1]。

　　2.8 其他因素

　　宿主的遗传易感性、肾毒性药物的应用也是脓毒症易并发急性肾衰竭的重要因素。其他器官损伤也对脓毒症并发肾损害产生一定的影响，如当肺损害时可造成缺氧及神经内分泌系统的变化，使肾血管收缩，肾血流减少，而致肾功能损害。在脓毒症采取机械通气时，则会进一步引起肺内和血浆中炎性介质的释放，加重肾脏损害[17]。

　　3 肾脏在脓毒症发生发展中的作用和地位

　　脓毒症时，肾脏的内皮细胞不仅被激活，产生炎性因子;同时也是炎性因子首要攻击的靶细胞之一[18]。在临床实践中发现，脓毒症一旦合并肾脏损害，治疗难度明显增加。

　　4 干预措施

　　4.1 早期复苏

　　一项脓毒症随机研究表明:对入院时平均血浆肌酐浓度为230 μmol/L的患者，6 h早期目标治疗有效[19]。与对照组比较,多器官功能评分、病死率显著下降。早期目标治疗包括早期容量扩张和使用升压药维持平均血压在65 mm Hg或更高,持续监测中心静脉氧饱和度,若中心静脉氧饱和度<70%,输注红细胞使血细胞比容增至30%或更高。若上述治疗不能使中心静脉氧饱和度>70%,则需应用多巴酚丁胺。需要注意的是，已经合并急性肺损伤时，过多容量负荷患者则不能耐受，反而加重损害肺氧合和通气;同样，已经合并少尿型肾损伤时，液体复苏的尺度也很难把握，需要有及时适当的肾脏保护措施[20]。

　　4.2 肺保护性通气

　　在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)Net试验中证实，应用低潮气量通气策略的患者不易发生急性肾损伤。另有研究显示，机械通气时间愈长，脓毒症和ARF的病死率也愈高。研究表明，对机械通气患者，每天中断连续输注镇静剂可缩短通气时间和ICU住院时间[21]。

　　4.3 严格控制血糖

　　对1 548例患者进行随机对照研究来比较严格控制血糖(应用胰岛素维持血糖在4.1～6.1 mmol/L)与常规治疗(当血糖超过11.9 mmol/L时再用胰岛素使血糖控制10.0～12.2 mmol/L),发现严格控制血糖组病死率低于常规治疗组,血培养阳性率降低46%,需透析或血液滤过的ARF降低41%,脓毒症多器官衰竭例数下降[22]。

　　4.4 糖皮质激素应用

　　关于脓毒性休克的一项研究表明[23]，存在相对肾上腺皮质功能不全(促肾上腺皮质激素刺激试验30～60 min内血浆游离皮质醇增量<9 μg/dl),静脉给予氢化可的松50 mg,每6小时1次,每天加口服氟氢可的松50 μg,连续7 d,可降低28 d病死率。在此项研究中发现,脓毒性休克患者中的相对肾上腺皮质功能不全高达76.6%。虽然此项研究未报道肾衰竭结果，但血培养阴性脓毒性休克38%ARF发生率、血培养阳性脓毒性休克51%ARF发生率是已知的。

　　4.5 血液净化

　　血液净化几乎已成为脓毒症并发肾损伤的标准治疗手段。Page等[24]试验结果提示早期持续性静脉静脉血液透析滤过(CVVHDF)治疗可以提高重度脓毒症患者的存活率。动物实验提示高容量和高生物相容性膜持续性静脉静脉血液滤过(CVVH)治疗在脓毒症的动物模型中能取得较好的疗效。对脓毒症相关的ARF患者来说,因其处于高分解代谢，超滤量为45 ml•kg1•h1较之35 ml•kg1•h1有更高的生存率[25]。每天持续血液净化较之择日透析更有助于缓解脓毒症及SIRS,降低ARF患者的病死率和缩短病程[26]。

　　4.6 其他措施

　　脓毒症的其他治疗进展包括抗生素的合理使用、活化蛋白C和垂体后叶素以及他汀类药物的应用等，同样对急性肾损伤的预防和治疗有一定的作用[27，28]。

　　综上所述，肾脏在脓毒症发展中起关键性作用，合理预防和治疗急性肾损伤及ARF，将有助于降低脓毒症器官受累，提高脓毒症患者的生存率。

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