老年高血压伴血脂异常的治疗策略

　　作者：叶平,武彩娥　　作者单位：100853北京市，中国人民解放军总医院老年心血管科

　　【关键词】 老年,高血压,血脂异常

　　近年来，老年高血压的研究已引起了人们极大的兴趣，不仅是因为老年患者的比例正在不断增长，也因为随着年龄增长,高血压发病率也增高。美国评估与治疗高血压全国委员会第七次报告(JNC7)指出:老年人高血压的患病率较高,≥65岁老年人中三分之二患有高血压,而且治疗效果差,控制率在全人群中最低;报告同时指出55岁时血压正常者中有90%最终会发生高血压。由于高血压造成靶器官的损害，同时影响脂类的细胞水平代谢，高血压通常与血脂异常并存，对心血管系统产生协同危害。流行病学调查表明：总胆固醇(TC)水平从20岁到65岁逐渐增加，尽管在老年患者TC水平有所降低，但是老年高血压患者合并TC水平升高也很常见，在这类人群中冠心病(CHD)的绝对危险增加。因此，老年患者无论存在单纯收缩期高血压，还是收缩期及舒张期高血压，合并高TC血症都被认为是心血管疾病的重要危险因素。老年人血脂异常会受到多种合并症的影响，因而老年高血压患者的血脂调节既有调脂治疗的共识，也有其特殊性。

　　1 老年高血压患者血脂升高对心血管系统的协同危害

　　老年高血压患者合并血脂异常绝非简单的2个危险因素并存，而是两者之间相互影响，相互促进，具有密切关系。Framingham心脏研究中心对1990～1995年的数据资料进行分析发现，高血压患者血脂异常的发生率明显高于血压正常者(男性53%比37%,女性43%比20%)[1];而高TC血症患者中男性高血压患者是血压正常者的2倍，女性中血压升高者与血压正常者的比例为3∶1。同时还证实高血压与血脂异常的合并存在将增加动脉粥样硬化及心血管疾病的患病率及死亡率，可以使心血管疾病的风险增加3～4倍。流行病学调查显示男性患者中86%冠脉事件发生于合并存在包括血脂异常在内的其他危险因素的高血压患者，在女性患者中这个比例则高达95%。血脂异常与高血压之间协同危害作用的主要机制可能是对血管内皮细胞功能的损伤及对肾素血管紧张素系统的过度激活。

　　2 同时控制血压及调整血脂异常获益更大

　　多个大规模临床试验研究表明：同时控制血压及调整血脂异常使患者获益更大。心脏保护研究(heart protect study,HPS)中41%的入选患者具有高血压病史，结果显示辛伐他汀与降压药物联用可减少主要终点事件;而在缬沙坦抗高血压长期应用疗效评估(VALUE)试验中，患者在接受血管紧张素受体拮抗剂(ARB)或钙通道阻滞剂(CCB)治疗的同时也接受了他汀类治疗[23]。2003年第3届全国健康与营养检测调查(NHANESⅢ)研究结果显示：控制血压，积极调脂使低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)及高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平达标将会使男性患者心血管事件的发生率下降51%，在女性患者中下降43%[4]。由于高血压与血脂异常在心血管疾病的发生发展中具有协同作用，同时控制血压和血脂异常对防治心血管疾病将更加有益。

　　2.1 控制血脂水平有利于血压的控制 Kanbay等[5]报道，阿托伐他汀20 mg/d治疗高血压伴血脂异常患者，与单纯饮食控制相比，24 h平均收缩压、舒张压、白昼平均血压和夜晚平均血压均明显降低。另有一项研究对1500例高TC血症患者分别给予他汀类或其他降脂药(氯贝特或消胆胺)，随访5年显示，接受他汀类治疗的患者血压下降的幅度较其他降脂药物明显，他汀类的降压作用很大程度上独立于TC水平的下降[6]。AVALON试验是一个随机、多中心协作的临床研究，旨在观察对于合并存在高血压及血脂异常患者联合应用氨氯地平及阿托伐他汀的效果及安全性，研究共入选847例患者，经8周的联合药物治疗后45%的患者血压水平达标，而氨氯地平单药治疗组的达标率只有8.3%[7]。

　　2.2 降压同时降脂对于改善临床预后具有协同作用 2006年公布的盎格鲁斯堪的那维亚心脏终点研究(ASCOT)的结果显示：氨氯地平和阿托伐他汀在预防高血压患者的CHD事件上具有显著的协同作用。该研究共入选19 257例高血压患者，随机分入以氨氯地平为基础的治疗组和以阿替洛尔为基础的治疗组。其中,10 305例TC≤6.5 mmol/L的患者被进一步随机分入阿托伐他汀(10 mg/d)组或安慰剂组，平均随访时间为3.3年。结果显示,与安慰剂组相比,阿托伐他汀组主要终点事件(非致死性心肌梗死和致死性CHD)、总体心血管事件和卒中的发生危险均显著降低。说明在降压基础上使用他汀类降脂治疗可进一步改善高血压患者的临床预后[8]。抗高血压和降脂治疗预防心脏事件试验(ALLHATLLT)研究结果与ASCOT研究结果并不相同。其受试对象为老年、至少有1项CHD的危险因素、轻度高TC血症的高血压患者，在常规降压的基础上加用普伐他汀，观察对高血压患者终点事件的影响。研究发现无论作为一级终点的总病死率，还是作为二级终点的CHD事件，2组间并无显著性差异，其他如卒中、心力衰竭等发生率在2组间也相似[9]。ALLHATLLT中常规治疗组32%CHD患者和29%非CHD患者在试验期间开始服用他汀类等降脂药，致使2组间TC和LDLC水平的差异幅度不大，另一方面，ALLHATLLT主要针对血压已控制较好的高血压患者再使用他汀类药物，可能是2个试验结果产生差异的原因。最近发表的一些研究结果也都持近似的观点[1011]。

　　2.3 降压同时降脂对于减少血管损伤具有协同性 降压药物与降脂药物的协同作用还表现在对血管损伤的保护上。动物实验证实，联合应用他汀类药物及ARB类药物奥美沙坦可以逆转血管重构，2种药物的联合应用能够产生相互促进的作用:他汀类药物能够增加ARB类药物对一氧化氮合酶的调节作用，而ARB能够使他汀类药物改善血管内皮功能不全、逆转血管重构的作用进一步增强[12]。另外，选择30例伴高TC血症的高血压患者，研究静息和应激状态下他汀类和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对血管反应性和血管舒张能力的影响，结果发现2种药物联合使用时，静息和应激2种情形下血管反应性的改善更为明显，提示他汀类与抗高血压药物联合使用对高TC血症患者血管结构损伤、血压和血管阻力的影响具有显著的叠加作用。

　　3 老年高血压伴血脂异常患者降压药物的选择

　　高血压患者的降压治疗是防治缺血性心血管病的根本措施，但部分降压药物对脂质代谢可能产生不良影响，可能会减弱降压治疗的效果，从而不利于降压药物的抗动脉粥样硬化作用;同时老年患者肝肾功能的衰退，在降压药物的选择和使用中应注意药物对血脂的影响。

　　目前常用的6类降压药物，根据对血脂代谢的影响不同可分为3类：一是对血脂代谢具有有利作用的降压药物，主要指α受体阻滞剂，该类药物既可有效降压，又可提高胰岛素敏感性并改善血脂代谢。研究显示，临床剂量的哌唑嗪治疗8周可使血清TC下降。另一项研究也证实，多沙唑嗪和特拉唑嗪治疗可使极低密度脂蛋白胆固醇(VLDLC)和LDLC水平下降，而HDLC水平升高。二是对于脂代谢具有中性影响的药物主要包括CCB类、ACEI类及ARB类药物。荟萃分析显示氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、尼索地平等CCB类降压药均对血脂无影响。对于ACEI类药物的分析认为，该类药物对血脂的作用是中性的，某些半衰期较短的药物还可能具有益处。此外安体舒通、吲哒帕胺对血脂的影响也是中性的，同样归为此类。三是加重血脂代谢紊乱的药物，主要包括非选择性β受体阻滞剂及利尿剂，但多数发生于大剂量使用时。应注意的是具有内源性拟交感活性的β受体阻滞剂对血脂常无明显影响，而长效β1受体阻滞剂美托洛尔似乎可使血三酰甘油(TG)水平下降。

　　基于上述分类，对高血压伴血脂异常患者的降压治疗最好首选对血脂水平的控制有益或呈中性影响的降压药物，如CCB、ACEI或ARB等。大剂量的利尿剂或β受体阻滞剂有升高血清TG和TC、LDLC的作用，使用期间需注意复查血脂，必要时调整降脂药。

　　4 老年高血压伴血脂异常患者调脂治疗及目标

　　高血压患者血脂异常治疗的核心是评估心血管病的整体危险，以及由此确定开始干预(包括治疗性生活方式干预和药物干预)的血脂切点和治疗目标值。不同的危险人群治疗性生活方式改变(TLC)、开始药物治疗的LDLC水平以及需达到的目标值有很大的不同(表1)。我国成人血脂异常防治指南强调，调脂治疗应将LDLC作为首要目标[13]，对高危人群LDLC应<2.6 mmol/L(100 mg/dl)，与美国胆固醇教育计划成人治疗组第3次指南(ATP Ⅲ)相同。对于极高危患者，LDLC<2.07 mmol/L(80 mg/dl)的目标值要高于ATP Ⅲ提出的可选择的标准[14]。由于我国高血压的发病率高，并且高血压作为动脉粥样硬化的危险因素对国人缺血性心血管病的影响最大，在心血管病的危险分层中高血压合并血脂异常者即为缺血性心血管病的中危患者，如合并多个其他危险因素(包括年龄)则划分为高危患者。因此，绝大多数老年高血压合并血脂异常者为缺血性心血管病的高危患者，应当按照指南确定的血脂治疗切点和目标值积极谨慎地进行降脂治疗，有效防治心血管病的发生和发展。表1 血脂异常患者开始TLC、药物治疗及治疗目标的TC和LDLC值[mmol/L(mg/dl)]

　　4.1 调脂药物的选择 合理调整膳食和改变生活方式，纠正其他危险因素是药物治疗血脂异常的基础。在此基础上根据每一个体心血管疾病的危险度和血脂水平选择合适药物和合理的剂量，达到目标值。常用的降脂药物分为5大类：①他汀类：以降低血清TC和LDLC为主，兼有降低TG和升高HDLC的作用;②贝特类：以降低血清TG为主，兼有降低血清TC、LDLC和升高HDLC的作用;③烟酸类：与贝特类相似;④胆酸螯合剂：以降低血清TC和LDLC为主;⑤胆固醇吸收抑制剂：以降低血清TC和LDLC为主，与他汀类合用可增强其降低TG和升高HDLC的作用。其他降脂药还有普罗布考和ω3不饱和脂肪酸。他汀类药物是目前临床处方量第一的降脂药物，被公认具有“多效性”，也是循证医学证据最多的抗动脉粥样硬化药物。

　　老年患者降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测用药安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物的起始剂量，开始用药4～8周后复查安全性指标：谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)和血脂。以后每3～6月再复查上述指标; 如果能达到要求，改为每6～12月复查1次。如AST或ALT超过正常上限3倍，应暂停给药。在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超过正常上限5倍应停药。

　　4.2 调脂治疗中应注意的问题 老年高血压患者需遵循安全、慎重的原则选择调脂药物，适当注意降压药对血脂的影响。

　　4.2.1 老年高血压患者常合并多种疾病，需要重视不同疾病对血脂代谢的影响，如甲状腺功能减退、糖尿病、肾脏疾患等可引起脂代谢变化，在对相关疾病治疗中，血脂状态往往会发生不同程度的改变，调脂药物也应做相应的剂量调整。此外，由于老年人常患有多种疾病，需用多种药物治疗，而降脂药物又需长期服用，难免发生药物的相互作用，应当注意监查药物的不良反应。例如老年人易于发生肺部感染等需要抗生素治疗，而多种抗生素经过细胞色素P450途径代谢，在抗感染治疗期间，应尽量选择与降脂药物无相互作用的抗生素，并且严密观察药物的不良反应。

　　4.2.2 老年人常存在不同程度的退行性关节、骨骼和肌肉病变,一旦出现肌无力、肌痛等症状，正确判定原因非常重要。如果难以与老年性骨、关节和肌肉疾病鉴别,需要复查血清CK,一旦CK水平升高要密切观察,超过正常上限5倍就应停药。

　　4.2.3 联合降脂药物治疗混合型血脂异常时必须将安全性放在第一位。根据药物的代谢动力学特点,选择发生药物相互作用较少的药物联用,从各自的小剂量开始,严密观察不良反应,特别是肝功能损害和肌病的发生。对于肾功能不全者以及患有多系统慢性疾病的老年人联合用药更须谨慎。

　　目前已经公布的关于调脂治疗的临床试验入选人群的年龄均<80岁，缺乏≥80岁人群研究的结果。对于高龄老年人群进行血脂筛查的效价比以及最能从调脂治疗中获益的老年亚组等仍需要进一步的研究。

　　心血管疾病危害着亚洲四分之一人口的健康，而在中国心血管疾病已经成为主要的死亡原因之一。高血压及脂代谢紊乱是贯穿所有心血管事件的可变性风险因素，积极有效地降压和降脂治疗，无疑可以显著降低心血管事件的发生率、心血管死亡率和总死亡率。对于老年这一心血管病的高风险人群，需要采取有效控制整体心血管危险的方式，同时关注血压、血脂等多种心血管危险因素，干预药物的有效性和安全性，更为全面的防治心血管事件的发生。

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