肝肾综合征的防治进展

　　作者：蒋阳昆,陈黎　　作者单位：广西中医学院瑞康医院

　　【关键词】 肝肾综合征,防治进展

　　肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)出现在严重肝病尤其是肝硬化病程后期，主要表现为少尿、血浆尿素氮和肌酐升高等肾功能衰竭征象。目前HRS发病机制仍未完全明确，可能与肾血流量减少、肾皮质血液灌注减少，肾小球滤过率 (glomerular filtration rate, GFR) 降低有关，肾脏本身并无组织学改变。目前主要针对严重肝功能衰竭、有效循环血容量减少、肾内血循环改变、内毒素血症等环节进行治疗，大多仅能部分改善肾功能，最终过渡到肝移植治疗。该征出现后, 病情发展较快, 患者病死率高达80%～100%, 故早期诊断与及时有效治疗是挽救患者生命, 提高生存质量的关键，作者就近年来肝肾综合征的防治方面的研究进展作一综述。

　　1 治疗

　　1.1 一般治疗 密切监测患者的生命体征、液体摄入量、体重、血液生物化学指标及尿量。中心静脉压的监测对评价血容量状态十分有意义，尤其对排除由于血容量不足导致的肾功能衰竭意义重大。保证营养摄入(包括低盐饮食)，尤其对营养不良的患者十分必要。对于存在严重稀释性低钠血症的患者，水分摄入应限制在<1 L/d[1]。由于大部分患者有腹水，必须排除自发性腹膜炎。有紧张性腹水的患者，治疗性放腹水每次5L，同时输白蛋白6～8 g/L。

　　1.2 扩充血容量 有效循环血容量不足可能是HRS的始动因素。HRS早期，可行扩容治疗。刘建军等[2]应用高渗(3%)盐水治疗15例HRS患者, 共补充12900ml, 平均每例补充860ml, 收到了显著效果, 无1例死亡，尿钠排泄及尿量增加, 尿素氮、肌酐下降, 表情淡漠、乏力、嗜睡、不思饮食缓解。

　　1.3 药物 (1)多巴胺: 用小剂量 [3～5μg/(kg•min)]可直接兴奋肾小球多巴胺受体, 扩张肾血管, 增加肾血流灌注, 使尿量增多, 单独应用并不能使肾小球滤过率显著改善, 与白蛋白和缩血管药物合用可使肾功能明显改善。(2)8-鸟氨酸加压素(ornipression): 是系统循环较强的缩血管药物, 但对肾动脉和心冠状动脉无明显收缩作用, 它能改善外周血管阻力降低及封闭动静脉分流, 从而改善系统循环和肾血流动力变化及肾功能异常。Guevara等[3]用鸟氨酸加压素和白蛋白联合治疗16例HRS患者, 肾功能显著改善, 血肌酐恢复正常, 肾血流和GFR显著上升,。延长的联合治疗能逆转HRS, 但由于缺血并发症的发生在临床工作中应引起注意。(3)特利加压素(terlipressin): 为加压素的衍生物, 具有很强的血管收缩作用, 无明显鸟氨酸加压素样不良反应, 使内脏血流转向体循环, 血压升高, 进而使肾灌注增加, 内源性缩血管系统活性下降, 肾血流量和GFR增加。Moreau等[4]用特利加压素治疗99例I型HRS患者, 58%的患者肾功能改善。Ortega等[5]用特利加压素治疗21例HRS患者, 其中13例联合用白蛋白, 结果联合治疗组有77%的完全反应率, 而单用组仅25%; 联合白蛋白治疗有助于提高特利加压素的疗效, 可明显降低血清肌酐水平、升高血压和抑制血管紧张素系统。多项研究显示, 特利加压素对HRS可在相当程度上改善肾功能和系统血流动力学, 延长生存时间。(4)奥曲肽(octreotide)+甲氧胺福林(midodrine): 奥曲肽: 是人工合成的生长抑制素类似物, 半衰期相对较长(90～120min), 它选择性作用于内脏血管平滑肌, 具有血管收缩作用, 它还能抑制某些舒血管物质如胰高血糖素、P物质、钙调素基因相关肽等的活性, 拮抗其舒血管作用, 除具有减少内脏高动力循环、降低门脉高压作用外, 还能增加外周血管阻力, 改善肾脏血流(EABV)[6]; 甲氧胺福林: 是一种新型α-受体激动剂, 与去甲肾上腺素的缩血管作用相似, 增加外周血管阻力, 具有升压作用。有报道认为, 在扩容基础上(20%白蛋白50～100ml/d), 联合应用奥曲肽和甲氧胺福林, 能明显改善患者的肌酐清除率(RPF)、GFR及尿钠排泄量, 血浆肾素活性、血管加压素和胰高血糖素含量则明显减少, 且较少有副作用。(5)乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein, NAC) NAC是一种含巯基(-SH)的氨基酸, 能促进还原型谷胱甘肽(GSH)的合成, 具有清除自由基、抗氧化性应急反应的作用。开始剂量:150mg/kg, 静脉滴注, 于2h滴完, 继以维持量:100mg/(kg•d), 持续静脉滴注, 连用5d。有报道认为NAC疗法早期HRS, 在提高生存率方面, 优于现已报道的其他药物治疗。有作者认为该疗法至少可作为HRS肝移植前的过渡治疗[7]。(6)去甲肾上腺素(noradrenalin, NA)一般认为, NA在任何情况下均是强烈的缩肾血管物质, 但有作者认为, 只有直接将NA注射肾动脉或以可产生动脉压升高的剂量注射机体后, NA才表现缩肾血管效应。Duvoux等[8]对12例型HRS患者联合使用NA、白蛋白和速尿5～10d后, 有10例患者肾脏功能得到改善。(7)米索前列醇(misoprostol) 为口服的前列腺素E1合成类似物, 可扩张血管、改善肾血流, 但其疗效并不确定。Fevery等[9]报道4例HRS患者口服米索前列醇0.4mg, 4次/d, 所有患者均出现尿量增加和血浆肌酐下降, 1例患者出现尿钠增加, 治疗后肾功能均改善。而Gines等[10]的研究则显示, HRS患者口服米索前列醇后肾功能无明显改善, 且HRS患者予不同类型的前列腺素均无明显疗效。(8)其他药物：内皮素是目前为止在克分子基础上最有力的血管收缩剂, 肾的脉管系统对内皮素尤为敏感。内皮素拮抗剂BQ123, 少数病例报道有疗效。内毒素是HRS中另一种有肾血管收缩的因子, 短期服用内毒素A受体的特异性拮抗剂能改善HRS患者的肾灌注。药物治疗只能作为一种过度性治疗措施。近来有作者提出HRS与白三稀有关, 目前对白三稀合成及受体结合有影响的药物zileuton、monteluk ast和zafirlukast已问世, 但这些药物尚未用于临床试验[11]。

　　1.4 经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intraheptic portosystem- mic shunt, TIPS) 　　TIPS是应用介入放射技术建立门静脉-肝静脉分流, 对于提高肾小球滤过率, 改善肾功能有肯定疗效, 可作为肝移植前的过渡性治疗[12]。TIPS尽管可使肾功能有所改善, 但未能恢复正常, 生存期无明显提高, 且可使肝窦血流减少, 诱发肝性脑病, 并发狭窄或栓塞等严重并发症, 限制其在临床的应用。

　　1.5 肾脏替代治疗 　　HRS患者如出现高钾血症、肺水肿、难以纠正的酸中毒时, 应考虑行血液透析,但究竟采取何种透析方式, 其最佳方案有待确定。在临床实践中, 由于HRS患者肝功能严重受损, 凝血机制较差, 行血透的HRS患者多死于血栓、弥漫性血管内凝血(DIC)或休克等并发症。目前应用较多的是分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system, MARS), 它是改良的血液透析系统，其含白蛋白的透析液和活性炭-离子交换柱, 可选择性的清除与白蛋白结合的各种毒素及吸收过多的水分和水溶性毒素。1993～2001年欧美和亚洲的53个中心的400余例肝功能恶化者接受MARS治疗, 6～8h后, 血中胆红素、胆汁酸、色氨酸、短链和长链脂肪酸、芳香族氨基酸及氨明显减少, 与白蛋白结合的毒素的清除率在10～60ml/min, HRS患者MARS治疗组的生存时间明显延长。目前认为MARS过渡性治疗, 可选择用于部分急性肝功能衰竭或慢性肝病并发HRS等待肝移植的患者[13]。

　　1.6 肝移植 　　生物人工肝支持系统的发展, 药物对血流动力学的干预提供了治疗HRS的很好前景, 也为将来肝移植提供了桥梁。原位肝移植(othotopic liver transplantation，OLT)是目前治疗HRS最有效的方法, 远期效果良好, 3年生存率60%左右[14]。肝移植术后近期内也可出现肾功能损害加重, 需血液透析; 5%的甚至发展到末期肾衰, 需长期血液透析。因用环孢菌素可加重肾功能损害, 故有作者建议术后48～72h肾功能改善后再用。随着器官移植术的发展和术后抗排异措施的完善, 目前肝移植术已趋向成熟, 但因供体肝源不足, 使其应用受到限制。

　　2 预防

　　我国的肝移植技术离国际水平尚有差距, TIPS也开展的不多, 对HRS的治疗仍以血管活性药物和透析为主, 收效甚微。重症肝病患者一旦合并HRS, 存活者罕见。因此, 重在预防。

　　2.1 预防细菌感染 肝病易并发细菌感染, 预防性应用抗生素可提高大约10%生存率，有食管静脉破裂出血和自发性细菌性腹膜炎(SBP)病史者可考虑预防性应用抗生素，但应避免使用有肾毒性的抗生素。

　　2.2 扩张血容量 有SBP倾向时, 可考虑用20%白蛋白、血浆或706代血浆扩容(1～3d), 以预防循环障碍、肾功能不全。

　　2.3 透析或人工肝支持疗法 既是治疗手段也是预防HRS的有效措施, 在患者尿量尚正常时针对重度黄疸行透析治疗有助于防止HRS的发生。

　　2.4 预防消化道出血 消化道出血是HRS的常见诱因, 对重型肝炎患者应常规使用止血药物和抑酸剂。

　　2.5 正确使用利尿剂 现知腹水吸收最大速度为800～1000ml/d。腹水患者过量利尿时, 若非来自组织水肿液, 则会引起血容量丢失, 甚至诱发肾功能衷竭, 但多数并不严重, 停药后可逆转。因此需掌握利尿剂使用的原则: 循序渐进; 联合用药; 综合治疗。确定每个患者的最小有效剂量可减少不良反应。

　　2.6 避免肾毒性药物 氨基糖甙类药物可诱发肝硬化腹水患者急性肾小管坏死, 非甾类抗炎药物也是诱发肾功能衰竭的重要因素, 其机制可能是抑制肾内前列腺素合成, 引起肝硬化腹水患者肾功能减退和水钠排泄障碍。

　　综上所述, 由于HRS缺乏特异有效的治疗措施, 及早发现和预防具有重要的临床意义。对晚期肝病患者, 尤其是合并SBP者, 及时控制感染，消除内毒素血症的损伤作用; 避免大量排放腹水、应用强效利尿剂, 及时纠正出血, 补液, 保持有效血容量及平衡电解质等起重要预防价值。一旦发生HRS, 综合治疗包括应用血管活性物质、TIPS、透析等可改善患者肾功能, 延长生存期, 条件合适者最终应过渡到肝移植。

　　【参考文献】

　　1 Gines P, Guevara M, Arroyo V, et al. Hepatorenal syndrome. Lancet, 2003, 362: 1819～1872.

　　2 刘建军,智红,吴晓英,等. 肝硬化腹水并发肝肾综合征及低渗性脑病与限钠治疗关系的研究, 世界华人消化杂志, 2003, 11(5)：671～673.

　　3 Guevara M, Gines P, Femrdez EG, et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administration of ornipressin and plasma volume expansion. Hepatology, 1998, 27(1): 35～41.

　　4 Moreau R, Durand F, Poynard T, et al. Terlipression in patient with cirrhosis and type I hepatorenal syndrome A Retrospective multicenter study. Gastroenterology, 2002, 122: 923～930.

　　5 Ortega R, Gines P, Uriz J, et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study . Hepatology, 2002, 36(4): 941～948.

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　　7 Demirtas S, Bozbas A ,Akbay A, et al. Diagnostic value of serum cystatin C for evaluation of hepatorenal syndrome. Clin Chim Acta, 2001, 311(2): 81～89.

　　8 Duvoux C, Zanditenas D, Hezode C, et al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: a pilot study， 2002, 36: 374～380.

　　9 Fevery J, Van Cutsem E, Nevens F, et al. Reversal of hepatorenal syndrome in four patients by peroral misoprostol (prostaglandin E1 analogue) and albumin administration . J Hepatol, 1990, 11(2): 153～158.

　　10 Gines A, Salmeron JM, Gines P, et al. Oral misoprostol or intravenous prostaglandin E2 do not improve renal function in patients with cirrhosis and ascites with hyponatremia or renalfailure. J Hepatol, 1993, 17(2): 220～226.

　　11 Capella GL. Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2003, 68 (4)：263～265.

　　12 Bilbao JI, Quiroga J, Herrero JI, et al. Transjuglar intrahepatic portsystemmic shunt(TIPS): current status and future possibilities. Cardiovas Intervent Radi2ol, 2002, 25: 251～269.

　　13 Mitzner SR, Stange J, Klamnt S, et al. Extracorporeal detoxification using the molecular adsorbent recirculating system for critically ill patients with liver failure. J A So Nephrol, 2001, 12(Suppl 17): 75～82.

　　14 Cardenas A, Arrogo V. Hepatorenal syndrome pathogenesis and treatment. Current Gastroenterology reports, 2002,4 (1) 1～4.