S-腺苷蛋氨酸，熊去氧胆酸及两药联用治疗妊娠肝内胆汁淤积症的疗效比较

　　作者：李晓珲　　作者单位：四川，宜宾市第一人民医院妇产科

　　【摘要】目的对三种治疗方法治疗妊娠肝内胆汁淤积症的疗效进行对比分析。方法联合用药组(n=24)，S-蛋氨酸组(n=21)，熊去氧胆酸组(n=22)。联合用药组给予熊去氧胆酸加S-腺苷蛋氨酸治疗，三组治疗均以10d为一疗程。用药10d后进行临床瘙痒症状、血中胆酸及转氨酶的评价。分娩后，观察三组的早产率、新生儿体重和新生儿窒息率。结果　三组治疗后皮肤瘙痒评分、血中胆酸、丙氨酸氨基转移酶(ALT)的浓度明显下降 (P<0.05);早产率下降(P<0.05)，但三组治疗前后血天门冬酸氨基转移酶(AST)却无明显下降(P>0.05)，新生儿体重及新生儿窒息率差异无统计学意义。结论S-氨酸蛋氨酸与熊去氧胆酸治疗妊娠胆汁淤积症均有一定疗效，两药联用效果更好，可部分改善围产儿的预后，但对血天门冬酸氨基转移酶(AST)升高治疗效果不肯定，需进一步验证。

　　【关键词】 妊娠肝内胆汁淤积症;妊娠并发症;S-腺苷蛋氨酸;熊去氧胆酸

　　妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)多发生于妊娠的中晚期，是妊娠所特有的并发症，临床上以皮肤瘙痒、转氨酶和胆酸升高为主要特征，极易导致早产、胎儿宫内窘迫和死胎，使围产儿死亡率增加。S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗ICP有报道，但此三种治疗方法疗效对比研究的报道较少。笔者应用S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸与两药分别治疗ICP作对比研究，现报道如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　临床资料

　　选取2008年1月～2010年1月我科收治的67例ICP患者，年龄19岁～42岁，孕周27～39+3周。随机分为三组，S-腺苷蛋氨酸组(n=21)，熊去氧胆酸组(n=22)，S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸组(n=24)。诊断标准：为妊娠中晚期出现皮肤瘙痒和(或)，并排除皮肤及肝，胆，胰疾病;孕前或孕早期肝功能正常，发病后出现肝功能异常，尤其是血清总胆汁酸升高，正常为(0～10umol/L);妊娠终止后上述症状及生化指标恢复正常。三组患者年龄、孕周及治疗前皮肤瘙痒程度、血中胆汁酸及转氨酶浓度，差异无统计学意义(P>0.05)。

　　1.2　治疗方法

　　S-腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸组：S-腺苷蛋氨酸(思美泰)1.0g加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，每日1次;口服熊去氧胆酸250mg，每日3次。S-腺苷蛋氨酸组：S-腺苷蛋氨酸(思美泰)1.0g加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注，每日1次。熊去氧胆酸组：口服熊去氧胆酸250mg，每日3次。三组治疗前3d给予地塞米松10mg静脉注射，每日1次。三组均以10d为1个疗程，均配用等剂量能量合剂和维生素C加入5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注，每日1次。

　　1.3　观察指标

　　治疗前后对每个患者进行瘙痒评分。瘙痒评分标准[1] ：0分为无瘙痒;1分为四肢或腹部时有瘙痒，但皮肤无明显抓痕，夜间能安静入睡;2分为四肢及腹部均瘙痒，有皮肤抓痕，可以入睡;3分为四肢及腹部均瘙痒难忍，有明显抓痕，严重影响睡眠。观察三组皮肤瘙痒评分的变化。治疗前及治疗后抽静脉血，观察血中胆酸、转氨酶浓度的变化。分娩后观察两组的早产率、新生儿体重和窒息率的变化。

　　1.4　统计学处理

　　计数资料采用χ2检验，计量资料采用成组资料t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2　结　果

　　2.1　瘙痒症状改善情况

　　治疗前后三组瘙痒评分都有统计学意义，P<0.05。联合用药组分别与单用S-腺苷蛋氨酸组和熊去氧胆酸组比较，均有统计学意义，P<0.05。三组患者瘙痒症状治疗前后评分变化比较

　　2.2　生化指标变化

　　三组血胆酸和丙氨酸氨基转移酶(ALT)治疗前后明显下降(P<0.05)，但三组治疗后血天门冬酸氨基转移酶(AST)却无明显下降(P>0.05)。同时联合用药组分别与单独应用S-腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸治疗组比较治疗后的肝脏各生化指标：两药单独应用治疗ICP，疗效无明显差异(P>0.05);联合用药对降低胆酸及丙氨酸转移酶(ALT)与两药单独应用比较P<0.05，说明联合用药对降低血胆酸和ALT浓度的疗效优于单独用药，三组ICP患者治疗前后肝功能变化比较

　　2.3　妊娠结局

　　联合用药能降低早产率(P<0.05)，而对新生儿窒息率及新生儿体重无显著差异(P>0.05)。三组患者妊娠结局比较

　　3　讨　论

　　S-腺苷蛋氨酸作为一种生理活性物质存在于人体所有组织和体液中，做为甲基的供体和生理性巯基化合物的前体，参与体内多种生化反应。在肝脏，S-腺苷蛋氨酸能使质膜磷脂甲基化，调节肝脏细胞膜的流动性。同时通过巯基反应，可以促进硫化产物的合成，促进肝内多种物质的解毒。当体内S-腺苷蛋氨酸缺乏，则肝内转甲基作用受限，肝细胞膜磷脂甲基化降低，膜的流动性减弱，致使Na/K-ATP酶的泵功能下降，最终引起肝细胞内的胆汁淤积。同时体内S-腺苷蛋氨酸缺乏，肝内转巯基作用受限，肝细胞内合成的半胱氨酸、谷胱甘肽及牛磺酸减少，导致肝细胞内胆汁酸的聚积和解毒功能的下降，而损害肝细胞。因此，补充外源性S-腺苷蛋氨酸，有助于受损的肝细胞功能的恢复 。有学者报道[2]，s-腺苷蛋氨酸能有效地缓解妊期肝内胆汁淤积的瘙痒症状，降低患者血中胆酸及转氨酶的浓度 。本组病例中联合用药组及单用S-腺苷蛋氨酸组在瘙痒评分，降低胆酸与谷丙氨酸转移酶(ALT)方面疗效相似，对天门冬氨酸转移酶(AST)在治疗前后无明显变化，与该学者报道不相符。与该学者报道不相符的原因可能系S-腺苷蛋氨酸促进受损肝细胞功能的恢复间接降低酶，而没有直接的降酶作用。而两种酶的变化差异原因尚不清楚。

　　熊去氧胆酸是鹅脱氧胆酸在l7位上的差异异构体，是人胆汁的生理成分，占正常人总胆汁酸的1%～3%[3]。它是一种亲水性强，去垢性差，几乎无毒性的胆汁酸，具有利胆，细胞保护和拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性等作用。临床广泛应用于治疗ICP。近来还有研究发现，具有抗肝细胞凋亡作用[4]。其对肝脏有多重的护作用，对ICP有确切的疗效 。其治疗ICP的机制主要有三方面：(1) 保护胆管细胞免受疏水性胆酸的细胞毒性作用，降低胆管中疏水酸的浓度;(2) 促进肝胆管的分泌，促进肝细胞膜上转运器的携带、转运功能;(3)保护肝细胞拮抗胆汁酸所诱导的细胞凋亡，抑制线粒体膜的转运通透性，增加其主动转运的能力。

　　妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)发病率为0.8%～12%[5]。多发生于妊娠的中、晚期，是妊娠所特有的并发症。临床上以皮肤瘙痒、血转氨酶和胆酸升高为主要特征，易发生早产、胎儿宫内窘迫和死胎，围产儿死亡率增加。由于ICP的病因及胎儿缺氧死亡机制尚未明了，ICP的产科处理的目的仅限于改善症状和胎儿预后，这有赖于对ICP早发现，早诊断，早治疗，密切监护并适时终止妊娠[6-7]。本观察结果显示，s-腺苷蛋氨酸与熊去氧胆酸治疗ICP均有一定疗效，两药联合运用疗效更满意，两药联合运用可能产生协同作用。但对外周血天门冬氨酸转移酶(AST)及新生儿窒息无明显效果，不能忽视对胎儿的监护及适时终止妊娠。

　　【参考文献】

　　[1]　艾　瑛，刘淑芸.妊娠期肝内胆汁淤积症3种治疗方法的疗效比较[J].实用妇产科杂志，2002,18(1)：12-14.

　　[2]　陈　红，唐　瑶，扎　西，等.腺苷蛋氨酸治疗妊娠肝内胆汁淤积症的临床剂量研究[J].四川医学，2008,29(7)：873-874.

　　[3]　Ulrich Beuers.Drug Insight：mechanisms and sites of action：of ursodeoxycholic acid in cholestasis[J].Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2006,3：318-328.

　　[4]　纪文娟，曲　强，何小东.熊去氧胆酸对肝细胞凋亡作用的分子机制[J].肝脏，2009,14(6)：501-502.

　　[5]　乐　杰.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：101.

　　[6]　Arrese M，Reyes H.Intrahepatic cholestasis of pregnancy：a past and prosent riddle[J].Ann Hepatol,2006,5：202-205.

　　[7]　Caughey AB.Cholestasis of pregnancy：in need of a more rapid diagnosis[J].J Perinatol,2006,26：525-526.