中西医结合治疗肾小球疾病的研究与展望

　　作者：孙万森,吴喜利　　作者单位：西安交通大学医学院第二附属医院中西医结合科，陕西省中医重点专科-肾病科，陕西西安

　　【摘要】肾小球疾病主要包括原发性和继发性肾小球疾病，其中原发性肾小球疾病如急慢性肾小球肾炎、肾病综合征等，继发性肾小球疾病如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、糖尿病肾病等疾病，以及由此引起的慢性肾衰。本文就急慢性肾小球肾炎、慢性肾衰目前国内外的研究进展及中医中药的治疗作用作以简要介绍。

　　【关键词】 肾小球疾病,中西医结合,急性肾小球肾炎;慢性肾小球肾炎;慢性肾衰

　　ABSTRACT： Renal glomerular diseases include primary and secondary glomerulopathies. The former consists of acute and chronic glomerulonephritis， nephritic syndrome and so on， while the latter consists of lupus nephritis， purpuric nephritis， diabetic nephropathy and chronic renal failure induced from these diseases. In this paper we briefly review the advance of research on acute glomerulonephritis， chronic glomerulonephritis and chronic renal failure as well as the therapeutic effects of traditional Chinese medicine.

　　KEY WORDS： renal glomerular disease; integrated Chinese Traditional and Western medicine; acute glomerulonephritis; chronic glomerulonephritis; chronic renal failure

　　辨病和辨证分别是中医和西医两种医学理论体系的精髓。一是从机体对致病因子反映的复杂性深刻地揭示疾病的千变万化;一是从病原因子致病特点和病理损害的多样性具体地区别疾病的千差万别。两者的结合既利于宏观的抽象与综合，又精于微观的还原和分析，在整体和局部结合的基础上，全面掌握疾病发生发展的规律。多年来，作者所在研究小组在辨病与辨证、中医与西医相结合的思想指导下，初步探讨了急慢性肾小球肾炎中医分型及其与辨证分型的关系、慢性肾小球疾病中医分型与辨证分型的关系、急慢性肾小球肾炎、慢性肾衰的治疗等。

　　1　肾小球肾炎的辨证分型及治疗

　　1.1　急性肾小球肾炎分型及治疗

　　急性肾小球肾炎(简称急性肾炎)临床上以水肿、少尿、血尿、蛋白尿和高血压为主要表现。目前，现代医学对于该病一般采取的是对症治疗[1-2]。由于患者往往因首发症状“水肿”就诊，中医则多以“水肿”论治。中医认为人体水液代谢与肺、脾、肾三脏关系密切，而尤以脾脏最为重要，故从“脾论治”为主兼以活血利水是其主要法则。据此组成的益气利水活血方(黄芪、茯苓、猪苓、泽泻、桂枝、连翘、白术、川芎、益母草、白茅根等)治疗小儿急性肾炎75例，其显效率达80%，总有效率为92.5%。随着水肿的消退，血尿、蛋白尿及高血压均恢复正常。但是，仍有部分患者的血尿、蛋白尿会依然存在。对于蛋白尿的治疗，根据感染情况将其分为急性肾炎中早期、急性肾炎后期。急性肾炎中早期由于感染存在，其临床证候多以湿热为主。热淫于内，与水湿蕴结于中，湿热扰肾，肾失封藏，精微外泄;其病理损害主要为肾小球毛细血管内增生和炎性渗出。所以，治当以通利为主，佐以活血凉血之品，方用黄芪五苓散(益气利水活血方)加味;急性肾炎后期由于病情反复发作，体内长期受抗原的刺激，患者免疫功能低下，不能迅速消除抗原，致使发生免疫反应，造成肾组织损伤，其病理损害为炎性细胞浸润，肾小球毛细血管壁弥漫性增生，基底膜增厚。患者常有神疲乏力、腰膝酸软等脾肾两虚症状，故治疗当以健脾补肾、益气活血为主，方用参芪地黄汤加芡实、金樱子、莲须、川芎、丹参、益母草等。对于血尿的治疗，根据现代医学临床特征的不同，把肾炎血尿分为：肾性血尿、肾小球性血尿等，中医认为血尿属于“血淋”、“血证”等范畴，我们以热郁血脉为病机出发点，应用自拟方生地茅根汤(侧柏叶、旱莲草、女贞子、生地、白茅根、茜草、炒槐米、大小蓟、甘草)为基础方进行加减治疗血尿36例，总有效率为91.7%[3]。

　　而国内同期的研究均参照中华人民共和国卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则》之疗效标准进行综合疗效判定，其中疗效最好的总有效率达89.6%[4]。

　　1.2　慢性肾小球肾炎分型及治疗

　　慢性肾小球肾炎(简称慢性肾炎)为临床内科常见病和多发病，是多种病理类型的原发性肾小球疾病病程中的一个共同表现，且有进行性发展的倾向，治疗较为棘手，一般预后较差[5-6]。中医学虽无“慢性肾炎”之名，但其症状的描述，散见于中医的“水肿”、“虚劳”、“腰痛”等范畴。我们根据实验室检查将85例慢性肾炎患者分为湿热、脾肾阳虚、气血两虚、肝肾阴虚4型，这也是之后国内中医界最为常见的辨证分型。

　　然而，慢性肾炎水肿消退后，病变往往仍然存在，部分患者无水肿而以高血压或其他症状为主要表现，甚至表现为无症状性血尿或蛋白尿。因此，本研究小组突破中医传统辨证论治的理论，根据患者临床主证及辨病与辩证相结合的原则，结合实验室相关检查结果，进一步完善了慢性肾炎的分型。在国内率先将慢性肾炎分为急性发作期、慢性发展期及慢性恢复期。在急性发作期采用自拟健脾利水汤(黄芪、茯苓、猪苓、泽泻、白术、益母草)治疗慢性肾炎总有效率为85.1%。之后又根据患者的临床四诊综合分析，在原方的基础上加用丹参、金银花、连翘等药物以系膜增殖性肾小球肾炎大鼠为研究对象对其作用机制进行了初步探讨[7]：该方可降低模型大鼠尿蛋白、血尿及血尿素氮、肌酐、低密度脂蛋白，提高大鼠血浆白蛋白，保护肾功能，改善病鼠血液高凝、高黏状态，减轻肾脏组织的损害，从而起到延缓肾脏向间质纤维化和肾小球硬化进展的作用。

　　慢性发展期主要是指患者在临床上无明显症状。在此期，陕西省名中医乔成林教授根据多年的临床经验，应用院内制剂益肾胶囊进行干预治疗，结果显示该方药具有明显减少慢性肾炎患者尿蛋白、降低血清白细胞介素6、白细胞介素8、血管内皮生长因子水平、调整患者T淋巴细胞亚群比例失衡、预防慢性肾炎复发[8-9]及修复受损的肾小球系膜细胞和抑制肾组织核转录因子κB、血小板来源的生长因子β的表达[10]等作用，从而解决了慢性肾炎因免疫力降低而反复发作，导致病情恶化的问题。

　　对于慢性恢复期的患者，乔成林教授主张在益肾降脂方(黄芪、冬虫夏草、葛根、绞股蓝)的基础上加川芎、丹参组成复肾胶囊对其进行治疗。既往在临床中进行了系统的观察，经过1年的随访，其中慢性肾炎50例，复发7例，复发率14%;慢性肾功能不全30例，复发5例，复发率16.67%;狼疮性肾炎3例，病情稳定;撤减激素患者25例，均未发现反跳现象，总体疗效较未服用复肾胶囊组有明显优势[11]。运用这种一期一证新的临床研究方法，使中医临床克服了过去辨证论治中存在的一些弱点，而且参考有关实验指标的改善，以验证或证伪中医临床疗效，为中医临床研究资料的可重复性，提供重要依据。

　　2　慢性肾衰的治疗

　　慢性肾功能衰竭(简称慢性肾衰)是各种肾脏疾病发展的最终结局，导致慢性肾衰的常见病因依次为慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、糖尿病肾病和高血压性肾病[12]。尽管不同的肾脏疾病发展成慢性肾衰的机制不同，但是肾脏损害发展到一定的阶段则表现出相似的病理改变，逐步走向终末期肾衰，从而表现出体内氮质及其他代谢产物潴留和水盐代谢失衡、酸碱平衡紊乱、肾脏内分泌功能障碍等一系列症候群[13]。现代医学多采用对症支持或替代疗法，如血液透析、肾移植等疗法[14-15]，该疗法价格之昂贵，不但使患者难以承担，而且更为重要的是患者生活质量得不到很好的改善[16-17]，而中医中药在这方面具有独特的优势。

　　祖国医学虽无“慢性肾衰”这一病名记载，但近代学者认为慢性肾衰属于祖国医学的“关格”、“水肿”、“虚劳”等范畴。我们从长期肾脏病的中西医结合研究实践中认识到，慢性肾衰的病理特征可以概括为邪、虚、瘀。其中脾肾阳虚为本，浊阴内聚、瘀血内停是标。合理的应用中药，对延缓慢性肾衰进展有独特的疗效。益肾泄浊、益肾降脂和益肾活血等治疗法则是基于我们多年研究的基础上提出的，而且这些治疗法则经临床验证明显优于同期国内的其他研究[18-19]。

　　2.1　益肾泄浊法对慢性肾衰的治疗

　　对于临床以消化道症状为主要表现的慢性肾衰患者，我们以黄连温胆汤加减治疗25例，总有效率达80%;而该方对于尿毒症患者的治疗(7例肾脏功能重度损害，13例肾脏功能中度损害)总有效率达75%[20]。对临床以非消化道症状为主要表现的慢性肾衰患者，我们采用攻补兼施法，自拟肾衰Ⅰ号方(附子、生大黄、炙黄芪、益母草)治疗，结果提示患者临床症状、体征均有不同程度的改善，对肾功能失代偿期的患者，总有效率为85.5%，对尿毒症期患者，总有效率为71.1%。以腺嘌呤灌胃制作的肾衰大鼠模型为研究对象进行了动物实验，结果显示该方能明显降低肾衰大鼠血肌酐、尿素氮(P<0.01)，升高尿液中的肌酐、尿素氮(P<0.01);且对血中的钾、钠、钙、磷等电解质无任何影响(P>0.05)[21]。

　　2.2　益肾降脂方对慢性肾衰患者的药效学观察

　　本课题组在刘锐教授的指导下，以益脾补肾、化浊解毒立法组方的益肾降脂方(黄芪、冬虫夏草、葛根、绞股蓝)治疗慢性肾衰合并高脂血症患者30例，结果提示肾功能得到改善，血脂得以下降;动物实验结果显示肾衰大鼠精神和体重恢复良好，多尿情况好转，尿微量蛋白及β2-MG减少，血清肌酐、尿素氮明显下降[22];且可明显升高肾阳虚小鼠血清IgG含量，表明益肾降脂方能提高肾阳虚小鼠的体液免疫功能[23]。

　　急性毒理实验结果显示，益肾降脂方LD50>150 g/kg，小白鼠连续服药12周，小剂量组对血常规、肝肾等功能无明显影响，中、大剂量组对肾脏体比有增加，但停药后恢复正常，全身各脏器比及病理检查均未见明显异常;长期毒理实验结果显示，该方对大鼠的活动、体重、周围血象、肝肾等功能及组织形态均无明显影响，大剂量组对大鼠血清谷草转氨酶影响虽较明显，但停药后恢复，提示该药可长期服用[24]。

　　以上研究证明益肾降脂方具有增强机体代偿适应能力，提高机体免疫力，促进蛋白合成，降低血脂，改善肾功能及患者临床症状和拮抗肾衰大鼠肾纤维化的作用;且急性和长期毒理实验结果表明该药物长期应用无明显毒副作用。对于内科保守治疗慢性肾衰是一种有益的探索。

　　益肾降脂方中药物绞股蓝[Gynostemma Pentaphyllum (Thunb) Makino.]为葫芦科绞股蓝属植物。目前已从绞股蓝中分离鉴定出80余种与人参皂甙(Gin)有类似骨架的达玛烷型绞股蓝皂甙，总称为绞股蓝总皂甙(Gypenoside， GP)。GP具有降低血脂、拮抗肝纤维化等[25]作用。本课题组观察了GP对肾纤维化的影响，结果表明GP具有明显的拮抗慢性肾衰大鼠血浆内皮素、肿瘤坏死因子、改善肾功能、升高血浆EPO水平、纠正肾性贫血、拮抗肾纤维化的作用[26]。且GP对慢性肾衰患者有明显的降低血脂、纠正肾性贫血及改善肾功能的作用[27]。因此，我们将GP的药理作用进一步应用于慢性肾脏疾病的治疗方面。

　　2.3　益肾活血法对肾纤维化的作用

　　肾纤维化是各种肾脏疾病发展过程中的重要病理改变。它的出现标志着肾功能较严重的受损[28-29]。随着肾脏疾病发病率的升高，抗肾纤维化逐渐成为重要的研究课题。我们观察了益肾活血胶囊对腺嘌呤灌胃建立的慢性肾衰大鼠模型肾组织纤维化及血浆内皮素和肿瘤坏死因子的影响，结果显示经过益肾活血胶囊治疗后，肾小球系膜细胞增殖及间质纤维化较病理模型组明显减轻，血浆内皮素和肿瘤坏死因子的含量明显降低，肾功能明显改善，贫血明显得到纠正[30]。

　　2.4　不同疗法的临床疗效的比较

　　为了明确不同疗法对慢性肾衰的疗效，我们进一步探讨了益肾泄浊(附子大黄汤)、益气补肾(益肾降脂方)和宣畅气机(佩兰化浊汤)三种疗法的疗效。结果显示三疗法均可明显改善肾功能，但益气补肾法还具有升高血红蛋白改善贫血的作用。若将两种或三种方法融为一体或交替使用，则更有利于慢性肾衰患者整体功能的恢复[31]。我们认为，慢性肾衰以浊毒潴留为标，脾肾虚损为本。益气泄浊法为治标之法，起效快，但不宜久用;益气补肾法为治本之法，起效慢，但可久用;宣畅气机法从气机入手，介于治本与治标之间。

　　2.5　三联化毒疗法对慢性肾衰的治疗作用

　　本文作者根据中医学关于慢性肾衰的病因病机及现代医学的研究成果，结合自己多年的临床实践，总结出三联化毒疗法，即：五脏宣化疗法、结肠透析排毒疗法、皮肤透析熏蒸疗法[32]，并观察了其对慢性肾衰患者的疗效。其中，三联化毒疗法组82例，对照组60例，治疗前两组年龄、性别、病程、原发病等及各项检测指标比较，差异无显著性(P>0.05)。具体治疗方案：两组患者均严格控制饮食，同时予以对症治疗，包括降血糖、降血压、纠正贫血，纠正水、电解质、酸碱平衡失调等。而治疗组则同时采用三联化毒疗法。结果表明三联化毒疗法能明显的降低血脂、血清IL-6和TNF-α水平，升高血总蛋白，纠正贫血，保护肾功能明显优于对照组(P<0.05或P<0.01)。其机制可能为：①通过降低血脂及血清IL-6和TNF-α水平，从而起到延缓肾小球硬化和肾功能衰竭的作用;②与中药的多途径给药、多靶点作用有关。关于该疗法的具体作用机制还有待于进一步的研究。

　　3　祛风通络法对慢性肾小球疾病的治疗作用及其机制

　　本文作者认为，慢性肾小球疾病本质上是一种络病，其证据有：一是肾病尤其是慢性肾病多缠绵不休，反复发作，病史冗长，符合“久病入络”的理论;二是从现代解剖学的理论看，肾脏是一个微血管系统，是中医“络脉”的最直接体现。从病因病机上分析，因为各种原因导致肾络空虚，风感于人，首先犯肺，久则母病及子伏于肾，损及肾络，而成肾络疾患。因此，在治疗上治标当以祛风通络为主，治本当以益气补肾为主，二者恰当配伍，体现“正气存内，邪不可干”和“邪去则正自安”的传统中医理论，基于此，本文作者提出慢性肾小球疾病的基本病机——“风伏肾络”，并以此立法组方——祛风通络方(即通络胶囊：乌梢蛇、青风藤、海风藤、黄芪、生地、桑寄生等)，并观察了该药对糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN)引起慢性肾衰(chronic renal failure， CRF)的治疗作用，结果表明其具有明显的保护肾脏功能、降低血脂的作用[33]，其作用机制可能是该方药首先可以直接下调TGF-β1 mRNA、IL-6 mRNA及抑制肾组织α-SMA的表达和肾小球系膜的细胞增殖[34];其次，可以通过降低血脂、血液黏稠度及血浆AngⅡ浓度，间接下调TGF-β1 mRNA，减少TGF-β1合成，使Ⅳ型胶原、LN、FN合成减少;第三，可通过改善GBM上AS的表达与分布而修复肾小球电荷屏障，上调阿霉素肾病大鼠足细胞nephrin的表达和分布而起保护肾小球滤过屏障的作用[35]。

　　4　展望

　　虽然现代医学对慢性肾小球疾病的发病机制的研究已经有了很大的进展，但其治疗依然没有根本性的突破。而中西医结合将成为治疗慢性肾小球疾病的最有效的途径。众所周知，中药所含的化学成分或活性物质可通过多环节、多靶点方式发挥多种效应，而中药之药性作为其本质属性的客观存在，是否也在发挥作用呢?正是这一启示为我们进行肾小管上皮细胞对寒热物理性能感受机制的研究提供了良好平台。多项研究结果显示，在哺乳动物中离子通道是机体组织、细胞感受内环境温度变化的主要信号传递途径，其中一些哺乳动物的离子通道可直接被温度变化激活[36-37]。因此，通过研究中药的物理特性如温度(四性)、酸碱性(五味)、渗透压等是否对机体组织细胞生长环境即内环境存在影响，探讨中药发挥疗效的另一途径，从而为中药的国际化提供充实的临床与理论依据。

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