不完全川崎病的研究进展

　　作者：郭鹏飞,综述,易岂建,审校　　作者单位：重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014

　　【关键词】 不完全川崎病,研究进展

　　川崎病(kawasaki disease, KD)是一种以全身弥漫性血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病，80%发生于5岁以下的儿童[1]。1967 年日本 Kawasaki Tomisaku 博士首先描述本病。该病目前已取代风湿热成为小儿后天性心脏病的主要原因[2]。随着人们对该病认识的不断深入，一些临床表现不典型或不完全符合川崎病诊断标准的病例报道越来越多，容易漏诊或误诊。为了提高临床医师对不完全KD的认识，早期诊断和治疗，减少心血管并发症，改善预后，现就不完全KD的研究进展综述如下。

　　1 不完全KD的定义

　　目前有多种命名，如不典型KD、不完全型KD和延迟诊断性KD等。不典型KD尤指具有少见临床表现者(如无菌性脑膜炎、肾脏受累等);延迟诊断性KD是指各项诊断指标先后于10 d左右才表现出来，因而延迟了诊断。我国多采用“不完全型KD”这一名称[3]。所谓不完全或不典型KD[4]，是与典型KD病例比较相对而言，指不足KD 6项主要临床表现中的5项，而只有其中3～4项的病例，也就是尚未达到典型KD的诊断标准，临床表现不全但已除外其他疾病的病例，多发于年龄小于1岁或大于8岁的患儿。

　　2 不完全KD的发病率

　　目前尚缺少多中心大样本的循证医学研究资料。有报道认为不完全KD的发病率约10%～36%[4];日本第16次全国调研报道不完全KD的发病率为13.8%[5];国内2份较大样本报告不完全KD的发病率分别为23.5%、17.8%[67]。

　　3 不完全KD的病因与发病机制

　　不完全KD与典型KD的病因与发病机制相同，但目前仍不完全清楚。当前主要的学说，如感染因素、免疫因素(普通抗原与超抗原致病学说)、遗传因素、细菌HSP 65模拟宿主自身抗原的致病作用等[1，811]，均不能完全解释KD的病因和发病机制。多数学者认为KD发病机制是在一定的遗传易感性基础上，一种或多种病原微生物进入易患者体内后诱发、以机体免疫活化和(或)免疫功能紊乱为特点的全身血管炎症反应性疾病[12]。

　　4 不完全KD的临床表现

　　不完全KD同样具有典型KD的临床表现，只是除发热(≥ 5 d)外，其他5项临床表现的出现率都较典型KD为低[7]，其中较为常见的表现是双侧结膜充血和口唇干红、皲裂，而颈淋巴结肿大、手足硬肿及指(趾)端膜样脱皮出现率相对较低。多形性皮疹也不多见，有时呈一过性。不同患者可以上述临床表现的不同组合方式出现，而且上述临床表现也并非同时出现。

　　日本学者对不完全KD与典型KD的6大主要症状出现频度比较研究结果显示：不完全KD病例颈部淋巴结肿胀出现频度较低(35%)，而典型KD病例出现频度为65%，不完全KD的其他症状出现频度分别为发热75%、皮疹50%、口唇变化65%、四肢末端改变70%、结膜变化75%。四肢末端变化的轻症患者常根据粘膜与皮肤交界处的特异性脱皮作为诊断不完全KD的重要依据[13]。

　　少数患儿可以某些少见症状起病。如文献报道KD患儿以发热伴颈淋巴结肿大为首发表现[14]，或发热伴肌肉肿痛为突出表现[15]，有的患儿在病程中肝脏损害突出[16]，有的患儿发病早期除发热外仅有阴囊红肿或在KD病程中出现多关节肿痛等[17]。不完全KD患儿也可出现胆囊积液、无菌性脑脊髓膜炎等表现，在KD急性期，患儿心血管系统除冠状动脉(冠脉)可受累外，还可出现心肌炎、心包炎、心内膜炎改变，严重者可发生充血性心力衰竭、心源性休克和心律失常。有报道心肌炎占50%，心包炎、心包积液、心力衰竭及心肌损害占25%，冠脉损害占20%～30%[18]。

　　5 不完全KD的实验室检查

　　不完全KD和典型KD实验室指标的变化基本相同[4]，因此，实验室指标的检测对不完全KD的诊断具有参考价值。KD急性期可见白细胞升高(≥15×109/L)，以成熟和未成熟粒细胞为主;轻中度贫血;血沉(ESR) ≥ 40 mm/h、C反应蛋白(CRP)显著升高≥30 mg/L;病程7～14 d 血小板(PLT)增多(>450×109/L)，一般4～8周逐渐恢复正常;部分病人PLT减少可能是弥散性血管内凝血的征象;血脂发生显著变化，胆固醇、高密度脂蛋白和载脂蛋白降低;血清转氨酶轻中度升高，部分患儿胆红素升高;低白蛋白血症(≤30 g/L)常见，并与疾病严重程度相关;无菌性脓尿及无菌性脑膜炎亦不少见;血清心肌肌钙蛋白I水平升高，与疾病早期心肌细胞损伤一致。上述实验室指标中如同时具备3个以上，对诊断不完全KD更有意义。

　　近年国内外一些研究结果显示，KD急性期脑利钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)多明显升高。目前认为BNP升高可作为KD诊断的参考指标[3]。

　　6 不完全KD的心血管并发症及高危预测因素

　　不完全KD较典型KD更易发生心血管并发症的危害，尤其是冠脉损害(coronary artery lesion，CAL)。由于不完全KD在婴儿(≤1岁)中发生率较高，其临床表现不典型，往往不能得到及时诊断和治疗。因此，多数研究认为不完全KD发生CAL的几率高于典型KD患儿。但日本的一项研究发现，不完全KD发生CAL的几率为5.5 %，并不高于典型KD患儿[5]。

　　由于不完全KD容易误诊或漏诊，如何判断患儿是否发生CAL已成为临床的重要课题。日本学者Kobayashi[19]建立了预测KD发生CAL的高危因素评分指标：①血钠≤133 mmol/L(2分);②天门冬氨酸氨基转移酶≥100 IU/L(2分);③血中性粒细胞分类≥80%(2分);④静脉注射丙种球蛋白(IVIG)开始治疗时间在病程4 d内(2分);⑤CRP≥100 mg/L(1分);⑥PLT计数≤300×109/L(1分);⑦年龄≤1岁(1分)，总积分为11分。如评分7分以上，则为KD发生CAL的高危人群。

　　早期行超声心动图(UCG)检查可发现冠脉扩张或冠脉瘤、冠脉管壁回声增强、冠脉管腔不规则、左室室壁节段运动异常、主动脉根部扩张、心功能减低、二尖瓣反流和心包积液等，有助于不完全KD的诊断。如果临床表现不具备KD诊断标准，则把UCG发现CAL作为不完全或不典型KD的重要诊断依据之一，但应注意UCG检查结果正常也不能完全除外KD的诊断，因为并不是所有的KD患儿都必然出现CAL。

　　7 不完全KD的诊断

　　自1970年到2002年，日本已经第5次修订典型KD的诊断标准[5]。日本定义为主要症状不足5项者均称为不完全KD。2004年美国儿科学会和心脏病学会联合制定了不完全KD的诊断标准[2]。美国诊断标准中提出对不明原因发热≥5 d的小婴儿(<6月)并伴有临床表现中符合1项者，应常规做UCG检查，若合并有CAL即可明确诊断。我国主要参考上述日本和美国的标准进行临床诊断：(1)不明原因发热≥5 d，伴其他诊断标准5项中的2项或3项;(2)婴儿(<6个月)除发热，仅有其他标准中的1项或2项者，应该进行UCG及有关实验室指标如ESR及CRP检查。不完全KD诊断时的参考指标：(1)卡介苗接种处再现红斑(8个月内);(2)早期肛周脱屑;(3)PLT显著增多(病程7 d后);(4)CRP(≥30 mg/L)、ESR(≥40 mm/h)明显增高;(5)UCG示冠脉管壁辉度增加[20]。

　　8 IVIG无反应型KD

　　IVIG无反应型KD，是指KD早期，IVIG治疗后36 h发热不退(体温≥38 ℃)或给药后2～7 d症状再现(发热及至少1项KD症状)，除外继发感染[3]。约10%KD病例属此类型[21]，其发生可能与个体遗传背景、诱发KD的病因有关。杜忠东等[22]报告，IVIG无反应型KD发生率为9.9%;张伟等[7]报告IVIG无反应型KD发生率为6.0%。不完全KD易发生IVIG无反应，易出现CAL。有研究报道可预测IVIG无反应的实验室指标，即治疗前CRP、血清乳酸脱氢酶、总胆红素水平较高[23]，但缺乏多中心大样本的研究。

　　9 不完全KD的治疗

　　不完全KD与典型KD一样，目前尚无针对病因的特效治疗方法，一般以抗炎、抗凝和对症处理为原则，主张早期诊断，早期治疗，目的是控制全身非特异性血管炎，最大限度减轻CAL及降低遗留后遗症的风险。

　　目前单剂IVIG 2 g/kg 联合ASP为KD标准疗法[3]。糖皮质激素(GCs)的应用一直存有争议。激素虽然有抗炎、抗过敏、退热和免疫抑制作用，但日本早年的研究表明，皮质激素可以破坏成纤维细胞，影响CAL的修复，促进CAA的发生，故一般不作为治疗KD的首选药物。然而，Sundel[23]报道IVIG 2 g/kg、ASP和甲泼尼龙 30 mg/(kg•d)静脉输注，连用3 d冲击治疗使KD患儿退热更快、住院时间更短、ESR及CRP下降更快，促炎症细胞因子更低，但未能进一步改善CAL情况。多数专家建议对部分“IVIG无反应型KD”的患儿，再次应用IVIG，约66%患儿有效;无效者可短期静脉使用GCs缓解临床症状，阻止冠脉病变的进展[25]。

　　10 不完全KD的预后与随访

　　不完全KD与典型KD均呈自限性发病过程，病程约6～8周，有心血管症状时可持续数月至数年。根据日本冠脉直径标准，有20%～25%未经治疗的KD患儿会发生冠脉扩张或形成冠脉瘤，导致缺血性心脏病、心肌梗死或猝死;儿童时期遗留的CAL也可能是成年后冠状动脉粥样硬化的危险因素。不完全KD由于临床表现的不典型，易造成漏诊或误诊，易出现心血管损害后遗症。目前我国大陆KD的病死率为0.2%～1.0%[25]。

　　继美国、加拿大、英国制定了关于KD随访的策略之后，2006 年中华医学会上海儿科分会心血管学组，制定了我国关于KD随访的试行方案[26]，本方案建议KD患儿分别于发病1、2、3、6个月、1年及发病后5年内每年各随访复查1次，复查内容包括UCG、ECG及PLT，必要时复查ESR、选择性冠脉造影，以便早期发现CAL和早期治疗。

　　综上所述，不完全KD由于临床表现不典型，容易漏诊或误诊，易发生CAL，因此，临床医生遇到发热(≥5 d)伴有2或3项KD的主要临床表现，尤其小婴儿(<1岁)时，需警惕不完全KD，常规做UCG及相关实验室检查，以协助诊断。

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