儿童耐药结核诊治进展

　　作者：万朝敏,徐爱丽　　作者单位：四川大学华西第二医院，四川成都 610041

　　【关键词】 儿童 耐药结核 诊治进展

　　Clinical Advancement of Pediatric DrugResistant Tuberculosis

　　WAN Chaomin, XU Aili

　　West China Second Hospital, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041, China

　　万朝敏，女，四川大学华西第二医院小儿感染科主任。1982年华西医科大学医学系医学专业毕业, 获学士学位;1996年获澳大利亚新堡大学临床流行病学硕士学位; 2002年获四川大学医学儿科学博士学位。长期从事小儿感染性疾病的临床、教学及科研工作。先后主持国家自然科学基金2项, 洛氏基金1项，CMB基金1项，中国循证医学中心项目2项，曾获四川省科技进步二等奖1项，卫生部科技进步三等奖及四川省科技进步三等奖各1项。 担任《中国实用儿科杂志》、《小儿急救医学》、《中国循证医学》、《临床儿科杂志》编委，中华医学会儿科分会感染学组委员，成都市医学会感染学组委员。发表学术论文30余篇。Email: wcm0220@sina.com。

　　2008年《全球结核耐药性控制》的报告显示，全球耐多药结核(MDRTB)的发病率创下了有史以来的最高纪录。我国是全球结核病高负担国家之一，WHO的2008全球结核病控制报告将中国列为22个高负担结核的第二位，耐多药的平均比例为9.3%，而从全球来讲，耐多药平均比例仅为4.8%，中国耐多药结核病比例几乎是世界平均水平的2倍。2006年我国有13万新发耐药结核病，占全球新发耐药结核的28%，复治率为20%，而国际上平均复治率为11%。由于我国存在结核的高耐药率，使得结核病严重地危害着广大人民的健康。由于儿童免疫功能的发育尚不成熟，容易成为结核病的易感者。而儿童结核病具有临床症状体征无特征性、结核菌载量低、年龄小的儿童不能有效的排痰、全身播散性结核多的特点，很难通过病原学的确定来诊断儿童结核，因此没有全球确切的儿童结核病的发病率。但随着成人结核病发病率的增加，儿童结核病发病率也呈上升趋势，一般估计儿童结核病占全部结核病总数的15%～20%，全球耐药结核增多，儿童耐药结核也必然增加。

　　1 有关耐药结核的几个概念

　　单耐药结核(monoresistance tuberculosis)：结核病患者感染的结核杆菌对任何一种一线抗结核药物有抗药性。

　　多耐药结核(polyresistance tuberculosis)：结核病患者感染的结核杆菌对不包括异烟肼、利福平在内的2种以上一线抗结核药物有抗药性。

　　耐多药结核(multidrugresistant tuberculosis，称为MDRTB)：上世纪90年代对多种抗结核药有抗药性结核出现，具体指对异烟肼和利福平一线治疗结核药物具有抗药性的结核。

　　广泛耐药结核(Extensively drugresistant tuberculosis，简称XDRTB )：XDRTB是在2005年3月美国疾病控制中心首先发现的，指对异烟肼和利福平一线抗结核药物耐药，以及对6种二线抗结核药中的3种或以上抗结核药有抗药性的结核。在2006年10月第一届WHO全球XDRTB特别工作组会议上，把XDRTB定义为除耐多药结核(对异烟肼和利福平具抗药性)外，对全部氟喹诺酮类药物以及3种二线注射抗结核药物(阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素)中任一种具有抗药性的结核病。

　　近年来耐药结核特别是MDRTB、XDRTB日益引起全球的重视，因为它增加了全球控制结核病的难度。

　　2 耐药结核耐药发生机制

　　2.1 人为因素是导致MDRTB和XDRTB的主要原因

　　人为因素中主要来自医生治疗的不合理方案(Doctor’s non compliance)以及患者的不合理用药(Patient’s non compliance)。不合理方案包括抗结核药物的单一用药、剂量不足、疗程不足、敏感有效药物种类不够等。抗结核药物与结核杆菌接触后，敏感菌被淘汰，而少量的未杀灭的结核杆菌，发生诱导变异，逐渐能适应在含药环境中继续生存，生存下来的耐药菌不断生长繁殖，几周到几月后终致菌群中以耐药菌为主，使抗结核药物失效。在有大量结核菌的肺结核中更易发生，而在肺外结核和潜在结核，结核杆菌载量较低，发生诱导变异的几率较少。不合理用药主要是患者的依从性差，不按方案(剂量、种类、疗程)服药、不规则用药等。在2009年WHO召开的M/XDRTB的大会上指出，目前只有3%的MDRTB按照WHO方案治疗。MDRTB可以在普通非耐药结核病治疗过程中产生，其原因无一例外的是病人漏服药物或不完成整个治疗周期。造成患者依从性差的原因中有时是因为不能耐受药物的毒副作用。

　　2.2 细菌学耐药机制的原因

　　结核菌与其他细菌一样都具有先天固有对化学药物治疗后的突变选择，抗结核药物应用后，结核菌株染色体上的某些基因会发生点突变，但自然条件下发生的频率很低，对异烟肼和链霉素耐药的野生突变株与敏感株出现的比率为1∶106，对利福平为1∶108，同时对异烟肼和利福平耐药的比率为1∶1014。肺结核空洞内含菌量可达107～109，其中可有耐任何单一药物的野生突变株，但由自然基因突变产生耐两种或以上药物的天然耐药菌株几率极小，通常不致引起严重后果。因此MDRTB、XDRTB的产生，是由于抗结核治疗期间，敏感的野生株向耐药株的转化(获得性耐药)和不合理的方案使耐药株增加(耐药性增加)。一旦耐药产生，耐药株经几何级数繁殖，可以通过空气传播感染其他人群(耐药传递)，造成初次感染结核的患者对抗结核药物耐药(原发耐药)，可引起耐药结核的爆发流行。

　　3 耐药结核的诊断

　　WHO曾提出目标，到2005年发现结核病中70%的痰涂片阳性患者，由于HIV感染和肺外结核、播散性结核、儿童结核病痰涂片和培养敏感性十分有限，在HIV感染中涂片阳性率只有24%～61%，只有20%的儿童结核的痰中能查出抗酸杆菌。为了提高儿童结核病的病原诊断，采用清晨空腹洗胃查抗酸杆菌可提高检出率，但阳性率也只有30%～50%，婴儿多为粟粒性肺结核，阳性率可达70%。目前在国际上通用的诊断结核病的方法仍然采用的是结合结核菌素试验、临床症状、痰涂片、培养以及分子生物学的方法进行综合分析判断。

　　对于耐药结核的诊断关键在于准确和快速的诊断结核病，通过分离出的结核菌的药敏试验来确定。传统的培养方法是在固体培养基中分离培养、鉴别、保存菌种及对抗结核药物的敏感性测定等。虽然这种方法能发现对标准抗结核药物耐药性，但对二线抗结核药的重复性和准确性可疑，而且要花费4～8周时间，不能快速发现耐药结核并有效阻止耐药的发展。延时发现耐药结核，还可能增加耐药菌株的传播，增加潜在的继发感染，即在院内传播或结核的聚集性。BACTEC MGIT 960系统能快速测定结核分枝杆菌药物敏感性，目前新的分子生物学的方法，如抗药性菌株抗药位点侦测(Hain Genotype MTBDRplus)已作为可靠的快速试验，它的优点为即可用于培养分离出的结核菌，也可用于涂片阳性的取样标本，而且很便宜。其他分子生物学的方法有聚合酶链反应分子灯塔法、结核菌噬菌体生物扩增法、双脱氧指纹图谱(ddF)检测技术以及异源双链形成分析法等，这些方法具有快速、高敏感性的优点，但价格昂贵。在儿童结核中很难找出耐药结核菌的依据，目前儿童结核耐药主要依据其感染来源的结核病人是否存在耐药，以及耐药的类型来推测儿童结核的耐药。

　　4 耐药结核的临床过程及结局

　　MDRTB和XDRTB的临床症状与普通或对药物敏感结核的症状并无不同，药物敏感的结核经6～9月的一线抗结核药物治疗，治愈率达95%以上。MDRTB需二线抗结核药物治疗18～24月，在理想的情况下，治愈率为70%～90%，但其治疗的花费是敏感结核的100～300倍，由于价格昂贵、药物的毒副作用等因素，实际治愈率只有50%。耐药结核的预后比敏感结核差，MDRTB的死亡率成人为23%～37%，儿童0～10%，结核再发率成人为1.3%～7%，儿童为0～3%。XDRTB有更差的预后，目前全球已超过49个国家有XDRTB。2006年美国CDC报告在1993～2002年间，XDRTB比MDRTB病死率高64%。来自于韩国的报告，43例XDRTB，治疗失败率(培养不转阴)为44%，非XDRTB为27%，XDRTB的死亡率14%，MDRTB为8%。2006年末以来，在南非出现XDRTB的爆发，一所医院中53个病人中有52名死亡，其中因院内感染触发而发现的XDRTB 26例(49%)是从未治疗过的，而27例(51%)是以前诊断过结核。病人从唾液取样到死亡的中位存活时间只有16天，而且大多数病人之前从来没有接受过抗结核治疗。到2007年3月16日统计，共收到314个病例报告，其中215例死亡。这次结核病大规模传播明显与当地高HIV感染率以及对传染病控制的不力措施相关。

　　耐药结核的危险因素：(1)有抗结核药物的应用历史;(2)抗结核治疗3月后涂片或培养仍为阳性者;(3)有与耐药结核患者接触史;(4)来自于结核耐药的高发地区;(5)坚持一线抗结核药治疗2周效果差。其中抗结核药物治疗的失败是XDRTB的一个独立的预测指标。

　　儿童耐药的结核研究很少，而且每个研究的病例数很少(2～38例)，结核菌培养往往阴性，结核病的诊断常以治疗有效为依据。从现有的研究显示，儿童MDRTB的预后似乎好于成人。美国研究发现耐药结核中MDRTB发生率为3%，儿童分离出的耐药株1.6%为MDRTB，在20个MDRTB病人中1个死亡。目前尚未见儿童XDRTB的相关报道。

　　5 耐药结核的治疗

　　关于儿童耐药结核的研究较少，目前尚没有相关的治疗指南，治疗都参照成人耐药结核的方案。儿童耐药结核治疗的效果好于成人，而且药物的毒副作用少于成人。在诊断结核时，均应进行结核菌的培养分离，对分离出的结核菌进行药物敏感试验。

　　耐药结核的治疗原则包括：(1)对敏感的一线药仍应使用;(2)注射用药至少应用6月;(3)只要喹诺酮类药物不耐药，就应选用;(4)加其他二线药物达到至少4～5种抗结核药物;(5)因其他原因需更换抗结核药时，应同时加2种药物;(6)疗程至少18～24月。

　　治疗方案包括标准方案和个体化方案。标准方案是根据当地耐结核药的检测资料所确定的方法，在经4联(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)抗结核治疗，发热不缓解时，要怀疑MDRTB。对于怀疑的耐药性结核，应该选用至少5～6种抗结核的药物，包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、喹诺酮类药物，加减注射用链霉素、卷曲霉素或阿米卡星。如对喹诺酮类和氨基糖苷类耐药的结核很可能与其他的二线抗结核药也有交叉耐药。XDRTB必须用含一、二线敏感抗结核药物在内的5～6种药物组成，强化期至少3～4个月，巩固期至少18～21个月，总疗程18～24个月，治疗过程中应每天补充维生素B6。

　　个体化方案是指根据患者以往抗结核药物的使用情况以及结核菌分离后的药物敏感结果而选择抗结核药物，疗程应根据经济、药物来源、毒副作用、临床改善、细菌量以及病人的坚持程度而确定。对于MDRTB、XDRTB需要个体化治疗，这是惟一可避免耐药扩大化的方法。 MDRTB、XDRTB的治疗效果差，应重点在预防，将这些患者与其他敏感结核患者隔离，直到培养阴性。评价接触者是否有感染耐药结核，仍然采用评价接触者的PPD皮试、临床特征、X线胸片因素等，对于耐药的潜伏结核的预防要用2种抗结核药物，疗程6～12月。

　　目前在临床实际中很多地方尚未开展结核菌的药物敏感试验，这样不利于了解当地耐药结核的药物敏感状况，有导致长期使用错误的经验用药方案的可能，从而进一步加重耐药。

　　新的抗结核药物的研究近几年进展较大，硝基咪唑OPC77073正在进行临床前试验;莫西沙星、硝基咪唑PA824、四胺SQ109和硝基咪唑OPC67683治疗结核病的作用正处于临床试验阶段。二芳基喹啉TMC207已进入二期临床试验。

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