白介素-7与原发性高血压血管内皮生长因子的相关性研究

　　作者：杨军,董天崴,王敬磊,张磊艺,牟春平　　作者单位：佳木斯大学附属第一医院循环内科，黑龙江 佳木斯市 154002;佳木斯市疾病预防控制中心计免科

　　【摘要】目的探讨白介素-7(IL-7)与原发性高血压血管内皮功能改变之间的关系。方法：50例实验组分为高血压病1级组25例，高血压病合并冠心病组25例。另设正常对照组20例。使用酶联免疫吸附法进行各组血清IL-7与血管内皮生长因子(VEGF)浓度测定，同时测定血糖、血脂，比较各组间检测指标的差异。结果：(1)高血压组血清IL-7含量(105.30±15.77)pg/ml及VEGF含量(13.58±3.55)ng/ml均高于正常对照组IL-7含量(70.14±6.45)pg/ml及VEGF含量(2.58±0.66)ng/ml(P均<0.01);(2)高血压病合并冠心病组，血清IL-7含量(119.62±6.41)pg/ml与VEGF含量(16.18±2.57)ng/ml，均高于高血压病1级组的IL-7(90.91±4.89)pg/ml与VEGF(6.98±2.25)ng/ml，以及正常对照组(P均<0.01);(3)高血压病1级组、高血压合并冠心病组的VEGF水平与IL-7浓度呈正相关(r=0.481，P<0.05;r=0.558，P<0.01)结论：血清IL-7水平升高与VEGF水平升高呈正相关，可能参与了原发性高血压的发生、发展。

　　【关键词】 白细胞介素,高血压,冠状动脉疾病,血管内皮生长因子类

　　Abstract：Objective:To study the relationship between Interleukin-7(IL-7)and changes of blood vessel endothelial growth factor(VEGF) in patients with essential hypertension(EH).Methods:Experiment group (50 subjects) included the hypertension class 1 patients group(25 subjects)and hypertension complicated coronary artery disease(CAD) group (25 subjects).Twenty health control subjects were studied.Use the method of enzymelinked immunoassay to detect the concentration of serum IL-7,VEGF.Blood sugar and blood fat also detected.The detection indexes were compared with each group.Results: (1) In the hypertension group,serum IL-7 content was(105.30±15.77)pg/ml and VEGF was(13.58±3.55)ng/ml. While in the health control group,serum IL-7 was(70.14±6.45)pg/ml and VEGF was(2.58±0.66)ng/ml.So those of hypertension group were higher than those of health control group(P<0.01);(2) The serum IL-7(119.62±6.41)pg/ml and VEGF(16.18±2.57)ng/ml in hypertension complicated CAD group were higher than those of hypertension group [serum IL-7(90.91±4.89)pg/ml and VEGF(6.98±2.25)ng/ml] and health control group(P<0.01).(3) The serum VEGF of hypertension group was positive correlated with IL-7(r=0.481,P<0.05).The serum VEGF of hypertension complicated CAD group was positive correlated with IL-7(r=0.558,P<0.01). Conclusion:The serum IL-7 level increases and positive correlates with VEGF in hypertension patients,it suggests that IL-7 and VEGF possibly participate the development of essential hypertension.

　　Key words：Interleukins;Hypertension;Coronary artery disease;Vascular endothelial growth factors

　　目前[1]已证实炎性细胞因子与原发性高血压(EH)之间存在密切联系，但二者之间因果关系仍不完全明了，且不同细胞因子表现的生物学作用也不尽相同，为我们研究EH发病机制提供了较大空间。白介素-7(IL-7)为一种多效性细胞因子，具有广泛免疫效应和潜在趋化性质。近几年国内外研究表明[2～4]，IL-7为冠心病的一种新的生物学标志物，对冠状动脉粥样硬化有致病作用。

　　血管内皮生长因子(VEGF)是维持血管内皮细胞存活的重要因子，当血管内皮细胞受损或功能障碍时，循环血中VEGF含量会发生改变。近年关于各种炎症在动脉粥样硬化(AS)血管损伤中作用的认识在逐步提高，同时这也促进了血管炎症在高血压中作用的研究。本试验旨在研究IL-7在EH患者中水平变化，探讨其是否与高血压病相关及其与VEGF变化的关系，并试图对这种联系做出进一步解释，以便在临床中更好理解EH的炎症机制，减慢冠状动脉粥样硬化进程。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　按照1999年WHO/ISH定义和分类诊断及分级标准随机选取2006年7月至2007年6月门诊以及入院的高血压1级患者(排除心脑肾等器官合并症)25例，高血压合并冠心病组(冠心病诊断以临床表现和静息心电图明显改变或心电图负荷试验阳性为依据)25例为实验组。本院健康体检者20例为正常对照组。所有病例均除外近期感染，内分泌性肾、肝脏疾病，严重瓣膜性心脏病，肿瘤，甲亢，免疫性疾病及使用免疫抑制剂或增强剂及继发性高血压。分别于晨空腹取肘静脉血6ml，室温下静置1 h，离心(3 000r/min)15 min，分离血清用于IL-7及VEGF测定，存于EP管密封后，置-70℃冰箱中储存备测。同时进行甘油三脂、低密度脂蛋白，以及血糖等生化指标检测。

　　1.2 方法

　　(1)血压测定：于当日未治疗前，用汞柱式血压计测定血压3次，每次间隔1 min，取3次血压平均值;(2)血清IL-7与VEGF测定采用酶联免疫吸附法定量测定，严格按照试剂盒说明书进行操作。于波长450nm酶标仪上读各孔OD值，以OD值为纵坐标，以标准品浓度为横坐标，在对数坐标纸上绘制曲线图，根据样品OD值查找对应浓度范围为所得结果(血清IL-7敏感度：1.0pg/ml;血清VEGF敏感度：0.01ng/ml)。

　　1.3 数据处理

　　采用SPSS 11.5软件进行处理，数据以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，并进行直线相关性分析，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　2.1 研究对象的一般情况

　　正常对照组20例，高血压1级组25例，高血压合并冠心病组25例，两两相比，年龄、性别无显著差异，血糖、血脂构成差异亦无显著差异(P均>0.05)，高血压组与正常对照组血压差异有显著性(P<0.05)，高血压两组之间血压差异无显著性(P>0.05)。

　　2.2 各组IL-7，VEGF浓度比较

　　见表2。与正常对照组比较，高血压组的IL-7浓度[(105.30±15.77)pg/ml]，VEGF浓度[(13.58±3.55)ng/ml]非常显著升高(P<0.01)，高血压1级组血清IL-7及VEGF水平也均高于正常对照组(P<0.05)，高血压合并冠心病的IL-7及VEGF水平非常显著高于未合并冠心病的高血压1级组患者(P<0.01)。

　　2.3 各组血清IL-7与VEGF浓度的散点图

　　对高血压1级组血清IL-7与VEGF浓度进行直线相关分析，得出散点图，血清IL-7与VEGF水平均呈升高趋势，两者呈正相关(r=0.481，P<0.05)。

　　高血压合并冠心病组的血清IL-7与VEGF浓度散点图，IL-7与VEGF浓度显著升高，直线角度加大，相关系数加大(r=0.558，P<0.01)。

　　3 讨论

　　原发性高血压是由多种病因引起并不断进展的心血管综合征。目前国内、外对高血压IL-7与VEGF相关性研究尚少。本研究证实血管炎症和内皮功能受损可能参与原发性高血压的发生、发展。

　　IL-7及其受体不仅在淋巴及骨髓系来源细胞中有表达，在小鼠外周淋巴结内皮细胞及血管内皮细胞也均有表达[5]，此发现促进了IL-7在心血管疾病中作用的研究。血管学家认为高血压与启动动脉炎症的损伤物质之间和炎症致动脉粥样硬化作用有极相似之处[6]，都有内皮细胞功能受损及血管壁炎症反应。炎症反应的启动，扩大需要大量活化T细胞，释放干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α，激活巨噬细胞、血小板和平滑肌细胞，引起一系列炎症介质释放，扩大炎症反应。有报道指出，T 细胞形态、代谢等能力的维持有赖于IL-7持续存在[3]，可见IL-7在参与炎症反应中的重要作用。本试验高血压组IL-7浓度显著高于正常血压组(P<0.01)，提示IL-7作为炎症因子参与、促进EH发病过程;试验同时发现高血压合并冠心病组IL-7含量非常显著高于高血压1级组，而本试验高血压两组之间血压并无显著差异，那么高血压合并冠心病组IL-7水平呈现显著递增趋势，提示EH可能通过IL-7促进了动脉粥样硬化过程。

　　IL-7影响EH发生发展可能有以下几种因素：①IL-7受体存在于IL-2刺激的T细胞和自然杀伤(NK)细胞中，有广泛的免疫效应。高血压本身为一种促炎状态，血管内皮受损从而激活免疫细胞活性，出现T抑制细胞数减少，功能减退，而T辅助细胞功能亢进，IL-7通过作用于外周T细胞引起免疫异常，参与EH发生发展;②IL-7可以促进IL-8高表达[5]，IL-8为炎症高度相关细胞因子，在EH患者中呈高表达，趋化中性粒细胞，对高血压炎症损伤有重要作用;③慢性炎症可能是高血压进展过程中独立危险因子。最近Dorffel[7]等证实在EH患者外周血中存在预先激活的单核细胞。IL-7促进单核细胞趋化因子(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP-α,MIP-β)等表达，同时也明显提高炎性因子受体如趋化因子受体(CCR)1,CCR2及CCR5表达[3]。尤其是MCP-1，EH患者外周血中表达明显增加。故IL-7通过激活单核源性炎性因子增加，向内膜下浸润，扩大外周血管炎症和加重内皮受损，促进EH进展过程;④EH存在血栓前状态。国内研究发现[3]，血清中IL-7水平明显与血栓形成参数如凝血酶片断和肌钙蛋白I(cTnI)数值呈正相关，考虑IL-7为血小板活化指标;且在IL-7促进 T细胞活化后释放干扰素-γ等因子,刺激基质金属蛋白酶分泌，促进动脉硬化及粥样斑块形成。高血压时血管内皮受损,其合并血小板活化是AS和血栓形成的始动因子。本实验中随着高血压动脉粥样硬化形成，IL-7含量进一步升高，推测EH可能通过IL-7潜在趋化性质以及血小板活化促进了动脉粥样硬化过程。同时本试验得出血清IL-7与VEGF在高血压病患者中呈正相关改变，T细胞活化有赖于IL-7的持续存在，活化后的T细胞释放干扰素和肿瘤坏死因子(TNF)，激活平滑肌细胞。TNF促进VEGF表达，上调VEGF水平[8];同时IL-7可促进MCP-1,MIP-a,MIP-β,IL-8等表达增加，此些因子趋化单核/巨噬细胞的粘附、迁移和聚集，加重炎症反应亦引起VEGF水平升高。本研究提示VEGF可能通过IL-7所致的炎症反应，出现继发性水平升高。目前我们尚缺乏对EH初期血清IL-7与VEGF出现这种相关性的进一步解释，推测早期高血压病患者VEGF水平升高能否亦是机体一种代偿反应。炎性细胞因子升高可能是原发性高血压发生的一个重要因素，它们的变化和其他因素协同通过损害血管内皮功能和促发动脉壁粥样硬化,导致血管阻力增高和血管舒张功能障碍,这可能是血压上升的基础。虽然本试验显示IL-7可能与原发性高血压相关联，但对IL-7在高血压发病过程以及继发心脏损害中的作用仍需做进一步探讨。

　　【参考文献】

　　[1]李忠臣,于海燕. 炎性细胞因子与高血压[J]. 医学综述，2005，11(7): 594-596.

　　[2]Damas JK，Waehre T，Yndestad A，et al. Interleukin-7 mediated inflammation in unstable angina: Possible role of chemokines and platelets[J]. Circulation，2003，107:2670- 2676.

　　[3]郑慧萍，王燕妮，马爱群，等.冠心病患者外周血IL-7的检测及临床意义[J].中国心血管病研究杂志，2006，4(7):487-489.

　　[4]钟 诚，任爱华.冠心病患者白细胞介素族的变化及其关系探讨[J].心血管康复医学杂志，2005，14(3)：220-221.

　　[5]郑慧萍.白介素- 7与冠心病[J]. 医疗装备,2006,19(7):31-34.

　　[6]李建军.高血压可能是一种炎症相关性疾病[J].高血压杂志,2005 9,13(9):526-527.

　　[7]Dorffel Y,Latsch C,Stuhlmuller B,et al. Preactivated peripheral blood monocytes in patients with essential hypertension[J].Hypertension,1999,34 (1):113-117.

　　[8]Chua CC，Hamdy RC，Chua BH，et al. Mechanism of transforming growth factor betalinduced expression of vascular endothelial growth factor in murine osteoblastic MC3T3-E1 cells[J]. Biochim Biophys Acta,2000,1497(1):565-577.