阿托伐他汀和罗格列酮对2型糖尿病并不稳定型心绞痛病人炎症因子的影响
发表时间：2011-11-23 浏览次数：379次
作者：郑舒,沃金善,赵青,蔡尚郎,郭洁 作者单位：青岛大学医学院附属医院心内科，山东 青岛 266003
【摘要】目的研究阿托伐他汀、罗格列酮对2型糖尿病(T2DM)并不稳定型心绞痛(UA)病人高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响，探讨其作用机制。方法 43例T2DM并UA病人随机分为两组，A组22例，给予阿托伐他汀20 mg/d; B组21例，给予罗格列酮4 mg/d。另取健康成年人20例作为对照组。各组分别在治疗前、治疗1个月、3个月时测定hs-CRP、IL-6、MMP-9和血脂等生化指标，并进行比较。结果 A组治疗1月后MMP-9也明显下降(t=2.76,P<0.05)，3个月后TC、TG、hs-CRP、IL-6、MMP-9明显下降(t=2.30～5.41,P<0.05)。B组治疗3个月时TC、hs-CRP、IL-6、MMP-9水平明显下降(t=1.75～4.23,P<0.05)。A组治疗3个月时TG较B组显著下降(t=3.17，P<0.01), TC、hs-CRP、IL-6、MMP-9两组比较无明显差异(t=0.22～1.33,P>0.05)。结论 阿托伐他汀、罗格列酮单用可降低T2DM并UA病人炎症因子水平，起到纠正脂代谢紊乱、稳定斑块的作用。
【关键词】 糖尿病,2型;心绞痛，不稳定型;阿托伐他汀;罗格列酮
[ABSTRACT]Objective To investigate the effects of atorvastatin and rosiglitazone on serum levels of high sensitive c-reactive protein (hs-CRP) and interleukin 6 (IL-6) matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) in type 2 diabetes mellitus (DM) patients with unstable angina (UA). MethodsForty-three DM patients with UA were randomized to two groups: Group A (22 cases) received atorvastatin, 20 mg, once a day; Group B (21 cases) were given rosiglitazone, 4 mg, once a day, and 20 healthy adults were enrolled as controls. Serum levels of TC, TG, hs-CRP,IL-6,and MMP-9 were detected in each group, before and one and three months after therapy. Results In group A, the levels of MMP-9 decreased greatly after one month of treatment (t=2.76,P<0.05) and of TC,TG, hs-CRP, IL-6 and MMP-9 significantly lowered after three months (t=2.30-5.41,P<0.05); In group B, at three months, TC, hs-CRP, IL-6 and MMP-9 declined obviously (t=1.75-4.23,P<0.05), but TG decreased greater in group A as opposed to group B (t=3.17,P<0.01). The difference between the two groups was not significant in terms of the levels of TG, hs-CRP, IL-6 and MMP-9 (t=0.22-1.33,P>0.05). ConclusionAtorvastatin or rosiglitazone alone can be used to reduce inflammation factor level, correct lipid metabolic disorder and stabilize the plaque in DM patients with UA.
[KEY WORDS]Diabetes mellitus, type-2; Angina, unstable; Rosiglitazone; Atorvastatin
糖尿病是一组以长期高糖血症为主要特征的代谢综合征，常伴有潜在的炎症反应及血管损伤, 可能是糖尿病动脉粥样硬化的病理基础。已有研究显示，他汀和噻唑烷二酮类药物在防治动脉粥样硬化中有重要意义,但在糖尿病并不稳定型心绞痛治疗中，两类药物有无抗炎作用尚不清楚。本研究拟观察阿托伐他汀、罗格列酮对2 型糖尿病(T2DM)并冠心病(CHD)病人体内的高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)以及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等炎症指标的影响, 进一步明确其抗动脉粥样硬化、稳定斑块的作用机制。
1 资料和方法
1.1 研究对象
选取2007年10月～2008年5月间，在青岛大学医学院附属医院心内科住院的冠心病(CHD)不稳定型心绞痛(UA)并T2DM病人43例，男22例，女21例;年龄47～75岁，平均(56.4±7.8)岁;糖尿病病程1～6年，平均(2.3±1.8)年。随机分为两组：A组为阿托伐他汀治疗组(n=22)，B 组为罗格列酮治疗组(n=21)。排除自身免疫性疾病、恶
3期郑舒，沃金善，赵青，等. 阿托伐他汀和罗格列酮对2型糖尿病并不稳定型心绞痛病人炎症因子的影响275
性肿瘤、肝肾疾病、系统性炎性疾病、肝肾功能损害，1个月内有心脑等急性大血管并发症，最近有手术、外伤史者及近1周服用非甾体类消炎药、糖皮质激素，入院前4周服用调脂药物者。另外，排除心功能Ⅲ～Ⅳ级的心力衰竭病人。同时，选取健康成年人20例作为对照组(C组)。各组性别、年龄构成比、空腹血糖(FBG)、糖尿病病程均具有可比性(P>0.05)。
1.2 治疗方法
A、B两组病人除控制饮食、适当运动、调脂、降糖、降压、抗凝等一般对症治疗外，A 组病人给予阿托伐他汀(立普妥，辉瑞公司生产)20 mg/d,B组病人给予罗格列酮 (文迪雅，英国葛兰素史克公司产)4 mg/d。 C组保持适当运动、合理膳食。
1.3 观察指标及方法
两个治疗组病人均于治疗前及服药后1、3个月分别采集清晨空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min,分离血清，保存于-80 ℃冰箱。采用夹心酶联免疫吸附测定(ELISA) 法测定标本hs-CRP、IL-6及MMP-9水平，试剂盒购自上海森雄工程公司。同时，采用美国康宁公司5500自动生化分析仪检测血脂等一般临床生化指标。
1.3 统计学处理
采用SPSS 16.0统计软件包进行分析。计量资料用x±s表示，组间比较采用t检验，同组治疗前、后比较采用配对t检验。
2 结 果
2.1 治疗前后各组各检测指标比较
与治疗前比较，A组治疗1个月时MMP-9值明显下降(t=2.76,P<0.05);治疗3个月时，TC、TG、hs-CRP、IL-6、MMP-9均明显下降(t=2.30～5.41,P<0.05、0.01)。B组治疗3个月时，TC、hs-CRP、IL-6以及MMP-9均较治疗前明显下降(t=1.75～4.23,P<0.05、0.01)。与B组比较，A组治疗3个月时TG显著下降(t=3.17,P<0.01);TC、hs-CRP、IL-6、MMP-9两组比较，差异无显著性(t=0.22～1.33,P>0.05)。
2.2 不良反应
治疗期间A组病人未出现肌痛、肝功能指标升高的现象。B组有1例病人出现轻度双下肢凹陷性水肿，加用呋塞米治疗后症状好转，未见心功能恶化、心绞痛症状加重的现象。
3 讨论
随着医学水平的提高,糖尿病、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病之间的关系日益明确, 2001年美国胆固醇教育计划成人组Ⅲ(ATPⅢ)中明确将无冠心病的糖尿病从冠心病的危险因子提升为冠心病的等危症[1]。胰岛素抵抗(IR)及血脂代谢紊乱作为动脉粥样硬化及心血管疾病的独立危险因素已被公认。IR不仅降低组织(包括心肌细胞)对葡萄糖的利用，而且也导致血浆游离脂肪酸(FFA)和三酰甘油水平增高。
本研究T2DM并UA病人用阿托伐他汀治疗1个月时，TC、TG无明显变化，MMP-9明显下降。表明他汀类药物的抗炎作用独立于其降脂作用之外[2]。 CORREIA 等[2]用阿托伐他汀(80 mg/d)治疗急性冠状动脉综合征，5 d就产生了明显的抑炎作用。其抗炎作用机制主要为减弱炎症细胞向斑块内的趋化和聚集，抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及基质金属蛋白酶的表达，其中减少巨噬细胞IL-6的合成是其抗炎的主要机制。HARVEY等[3]对149例经电子束断层扫描(EBT)证实的亚临床冠心病病人随机给予阿托伐他汀、辛伐他汀治疗1.2年，结果显示，他汀药物不仅具有显著调脂作用，而且能降低冠状动脉的EBT钙化积分和容量积分，有效延缓冠状动脉粥样硬化的进程。
本研究T2DM并UA病人用罗格列酮治疗3个月时，TC、hs-CRP、IL-6、MMP-9均较治疗前显著下降。罗格列酮属于噻唑烷二酮类(TZDS)药物，是一种具有高度选择性和高效的过氧化物酶增殖激活受体γ(PPARγ)激动剂，作为胰岛素增敏剂广泛应用于临床。罗格列酮可减少冠心病并糖尿病病人hs-CRP、MMP-9的表达，从而减轻血管壁的炎症反应，其可能机制如下。①TZDs可减少巨噬细胞及脂肪细胞中的炎症因子如白细胞介素-l(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因-α(TNF-α)等的产生，而IL-6、TNF-α可刺激肝脏产生CRP，因而减少了CRP的表达。②TZDs可抑制单核巨噬细胞的炎症反应,在转录水平抑制NF-κB、AP-1、信息转导与转录活化因子1(Stat1)等因子的活性，而前三者转录因子的多个结合位点是MMP-9的启动基因。③TZDs可抑制血管内皮细胞(VEC)的炎症反应，抑制VEC中血管细胞黏附分子-1的表达，促进血管内膜的修复[4]。④TZDs可抑制血管平滑肌细胞的炎症反应，减少炎症因子及MMP-9的表达，干扰细胞外基质降解，从而抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖。NISSEN等[5]以543例T2DM并冠心病病人为研究对象，评价两种口服降糖药物——罗格列酮和格列美脲对冠状动脉粥样硬化进程的影响。结果显示，相对于格列美脲，罗格列酮可使冠状动脉粥样硬化斑块的形成速度明显减缓，且降糖作用更为持久，同时具有更优的降压、升高HDL-C、降低三酰甘油及hsCRP的作用。而格列美脲可增快冠状动脉粥样硬化斑块的形成速度。提示罗格列酮不但能降低炎症水平还能改善心脏功能。亓翠玲等[6]的研究显示，罗格列酮不但能减少糖尿病并稳定型心绞痛病人心绞痛的发生率，而且还可以增加左心室射血分数。本文结果还显示，治疗3个月时，阿托伐他汀组和罗格列酮组TC、hs-CRP、IL-6、MMP-9比较无明显差异，提示罗格列酮有与阿托伐他汀相同的抗炎作用效果。
综上所述，T2DM并UA病人应用阿托伐他汀、罗格列酮治疗均能纠正脂代谢紊乱，降低炎症反应因子，延缓冠状动脉粥样硬化斑块的进展，改善预后，值得临床推广应用。
【参考文献】
1]EXPERT PANNEL ON DETECTION. Evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults. executive summary of the third report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel Ⅲ)[J]. JAMA, 2001,285:2486-2497.
[2]CORREIA L C, SPOSITO A C, LIMA J C, et al. Anti-inflammatory effect of atorvastatin (80 mg) in unstable angina pectoris and non-Q-wave acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol, 2003,92(3):298.
[3]HARVEY S, HECHT S, MITCHELL H, et al. Comparison of the effects of atorvastain versus simvastatin on subclinical atherosclerosis in primary prevention as determined by electron beam tomography[J]. Am J Cardiol, 2003,91:42-45.
[4]VERMA S, WANG C H, LI S H, et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis[J]. Circulation, 2002,106:913-919.
[5]NISSEN S E, NICHOLLS S J, WOLSKIL, et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes[OL]. JAMA, 2008, DOI:10.1001/jama.299.13.1561. http:// www.jama.com.
[6]亓翠玲,廉波,亓立勇,等. 罗格列酮并硝苯地平控释片治疗2型糖尿病并稳定型心绞痛的效果[J]. 齐鲁医学杂志, 2007,22(5)：451-452.
