小剂量肝素对危重新生儿伴全身炎症反应综合征的早期干预作用
发表时间：2009-06-22 浏览次数：669次
作者：廖志勤，杨少芬，和强，虞靖虹作者单位：广东医学院第二附属医院儿科，广东湛江524003 【摘要】 目的 观察小剂量肝素对危重新生儿全身炎症反应综合征（SIRS）的治疗效果及预后的影响。方法 对我科2005年6月至2007年6月间符合诊断标准的94例新生儿SIRS患儿随机分组进行前瞻性对照研究，对照组46例采用常规治疗，治疗组48例在常规治疗基础上每次加用小剂量肝素（5u/kg）皮下注射，每6h 1次，连用3d，观察两组C反应蛋白（CRP）、血小板计数（PLT）、D二聚体（DD）治疗前后的变化。结果 治疗组SIRS持续时间>3d者16例（33.3%），明显少于对照组的28例（60.9%），MODS发生率和病死率也明显低于对照组（10.4%、4.2%vs34.8%、17.4%）(Ｐ<0.01或0.05)；两组治疗后的PLT、CRP及DD水平均明显改善，且以治疗组更为明显(Ｐ<0.01)。治疗组使用肝素后凝血指标均恢复正常或趋于正常。结论 早期应用小剂量肝素可有效缩短SIRS持续时间，MODS的发生率及病死率明显降低。 【关键词】 新生儿；肝素；全身炎症反应综合征；C反应蛋白；血小板；D二聚体肝素新生儿窒息、新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿重症肺炎、新生儿败血症等临床较常见，极易引起新生儿全身炎症反应综合征（SIRS），部分患儿可进一步发展为多脏器功能不全（MODS），是导致新生儿死亡的主要原因。随着对多脏器功能不全发生机制的深入研究，目前认为早期SIRS是各种危重症发展为MODS直至死亡的基本环节，而许多SIRS患者存在着微循环障碍、酸中毒、微血栓形成、弥漫性血管内凝血（DIC）乃至MODS而死亡。阻断SIRS的发展途径中的任何一个环节便可以减少MODS的发生。早期诊断SIRS并及时防治SIRS的凝血机制障碍，可能是阻止SIRS、降低MODS发生率的关键。本研究应用小剂量肝素早期干预治疗新生儿SIRS 48例，取得了满意的效果，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 病例与分组 选择2005年6月至2007年6月本院新生儿病房收治的符合SIRS诊断标准［1］的新生儿94例，危重症评分根据2001年制订的新生儿危重病例评分法草案［2］。94例患儿随机分为治疗组与对照组，其中治疗组48例，男36例，女12例，足月儿28例，早产儿17例， 过期产儿3例；根据危重症评分法［2］评分为(78±30)分，入院日龄(1.47±1.38)d，入院体重为1.21～4.5 kg；入院时原发病：感染性疾病30例，依次为新生儿败血症14例，新生儿感染性肺炎10例，新生儿坏死性小肠结肠炎3例；非感染性疾病18例，依次为新生儿窒息8例，新生儿缺氧缺血性脑病6例，颅内出血3例，新生儿呼吸窘迫综合征1例。对照组46例，男32例，女14例，足月儿30例，早产儿15例，过期产儿1例；根据危重症评分法评分（75±35）分，入院日龄为（1.52±1.44）d，入院时体重1.12～4.36 kg；入院时原发病：感染性疾病26例，依次为新生儿败血症12例，新生儿重症肺炎8例，新生儿坏死性小肠结肠炎4例，新生儿化脓性脑膜炎2例；非感染性疾病20例，依次为新生儿窒息9例，新生儿缺氧缺血性脑病6例，新生儿颅内出血3例，新生儿呼吸窘迫综合征2例。两组患儿的性别、入院日龄、胎龄、原发疾病比较差异无统计学意义（Ｐ>0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法 在常规治疗危重新生儿原发病及保护主要脏器功能的基础上，治疗组给予小剂量肝素皮下注射，剂量每次为5u/kg皮下注射，每次间隔6h，连用3d。全部患儿均于入院当天及入院后3d抽取外周静脉血2mL，采用全自动血细胞计数仪测定血小板数，并用全自动生化分析仪定量分析法测定CRP、DD水平，同时监测治疗组用药前和用药后凝血功能即部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（Fib）、凝血酶时间（TT）的变化及临床观察有无出血等副作用，并统计脏器受损数和病死率。
1.3 统计学处理 计量资料以均数±标准差表示，采用t和配对t检验；两组率的比较采用χ2检验和确切概率法。以Ｐ<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 临床疗效 治疗组SIRS持续时间>3d的例数明显少于对照组，MODS和死亡的例数也少于对照组，差异均有统计学意义(Ｐ<0.01或0.05)，见表1。 表1 治疗组与对照组临床疗效比较（略）
与对照组比较，除*Ｐ<0.05, 余均Ｐ<0.01。 2.2 两组PLT、CRP及DD水平比较 两组治疗后的PLT、CRP及DD水平均得到明显改善，且以治疗组更为明显(Ｐ<0.01)，见表2。
表2 治疗组与对照组治疗前后PLT、CRP及DD的变化（略）
2.3 对凝血功能的影响 治疗组使用肝素治疗后凝血指标均恢复正常或趋于正常，与治疗前比较差异均有统计学意义(Ｐ<0.01)，见表3。临床观察未见增加出血及其他明显副作用。 表3 肝素应用前后各项凝血指标比较（略）
两组治疗前后比较均Ｐ<0.01。 3 讨论 机体在各种致病因子作用下，首先出现局部的炎症反应，如原发性致伤因素过于强烈或持久，则可引起SIRS。早期表现为体温、呼吸、心率、血白细胞异常、精神状态异常、低氧血症、高乳酸血症、少尿等，由于神经内分泌激素、各种炎症介质、细胞因子的大量释放、补体和纤溶的激活，常加重病情，导致MODS甚至多器官功能衰竭(MOSF)而死亡。 SIRS是在感染或非感染因素作用下，机体炎症反应与抗炎症反应失衡的一种表现，是炎症、凝血和纤维蛋白的溶解共同作用的结果。不论是感染性或非感染性因素，发展到SIRS或MODS阶段均可引起DIC［3］。新生儿尤其早产儿低出生体重儿，由于本身凝血机制发育不完善，加之在感染或非感染因素作用下，释放出多种炎症介质，共同形成“瀑布样”连续反应导致内脏及组织微循环障碍、酸中毒、微血栓形成、DIC乃至MOSF而死亡。有报道SIRS患儿3d内MODS发病率高于3d后（85.7%vs14.3%），故在SIRS发生的3d内早期干预治疗，在治疗原发病、保护重要脏器的基础上，及时使用抗凝剂阻止微血栓的形成，在理论上有阻断SIRS病理机制发展的作用。 血小板是反映凝血功能的指标之一，血小板的动态观察可以早期辅助诊断DIC的发生，血小板减少的SIRS患者MODS的发生率高，病死率高，提示血小板检测在SIRS的病情转归中具有重要意义。CRP是人体抵抗病原体，参与炎症急性相反应的主要物质，它在SIRS的病理过程中的作用日益受到重视，CRP的高水平表述与MODS有密切关系，可作为MODS的预测指标［4］。DD是纤维蛋白的溶解降解交联纤维蛋白的特异性降解产物，是确诊DIC的特异性指标［5］。为避免SIRS发展为MODS及MOSF，早期应用小剂量肝素疗法加其他抗感染及抗特异性炎症递质治疗，可使SIRS早期得到控制［6］。 肝素具有抗炎、抗过敏、抗凝、阻止微血栓形成、增强网状内皮系统吞噬细胞活性、抑制补体系统及血细胞活性、中和多种致炎因子及降低内皮细胞的通透性等作用，肝素还可以通过抗凝作用降低血液粘稠度，改善微缩环，对降低MODS的发生有重要意义［7］。而微剂量肝素早期应用在国外已有报道［8］。皮下注射可获得非常稳定的血药浓度，又可防止明显的副反应的发生。 本研究治疗组应用小剂量肝素早期干预治疗SIRS，收到较好的效果，能使SIRS症状持续时间显著缩短，MODS的发生率显著减少，病死率有所下降，血小板计数明显升高，CRP、DD水平明显降低，可显著改善预后。而用于判断SIRS病情转归的PLT、CRP等检测简便易行，适合基层医院使用，同时小剂量肝素皮下注射安全简便无副作用，且用药后凝血功能均恢复正常或接近正常。
总之，早期应用小剂量肝素治疗危重新生儿SIRS，可以有效改善其预后，使用安全简便，且无出血等副作用，具有良好的应用前景。
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