糖皮质激素辅助治疗结核性脑膜炎研究进展
发表时间：2010-01-06 浏览次数：456次
作者：杜敏，朱朝敏 作者单位：重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014
【关键词】 糖皮质激素 辅助治疗 结核性脑膜炎 研究进展
Advancement of Glucocorticosteroid Adjunctive Therapy for Tuberculous Meningitis
DU Min, ZHU Chaomin
Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China
作者简介：杜敏（1982～），女，硕士在读，医师，主要从事感染消化疾病的研究，Email: min2peng@yahoo.cn。
结核病在许多国家仍是一个严重的公共卫生问题，每年大约有900万人感染结核，其中约有200万人死亡，东南亚和非洲是高发区，在南非部分地区发病率甚至高达1%［1］。结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是最严重的结核病，约占肺外结核的6%，预后较差，病死率高，存活者遗留不同程度的神经系统后遗症，如智力和（或）运动障碍等，需要他人的长期护理支持［2］。TBM不治疗，病死率为100%，链霉素发明后，病死率降至63%，随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的问世，病死率更加降低，但仍有50%以上会死亡或遗留严重神经系统后遗症［3］。早在20世纪50年代，研究人员推测糖皮质激素的抗炎作用可改善预后，开始尝试辅助使用糖皮质激素治疗TBM。经过多年的临床实践，糖皮质激素治疗TBM，特别是HIV阴性患者的疗效，得到了许多研究者的认可与证实。
1 糖皮质激素治疗TBM的机制
1.1 TBM发病机制
TBM是由结核杆菌血行播散所致。结核杆菌到达蛛网膜下腔，引起变态反应性炎症。炎性渗出物压迫和损害颅神经引起相应症状，阻塞环池引起脑积水。
脑内动脉受累导致结核性动脉内膜炎，重者发生脑梗塞及脑软化。病程后期炎性粘连使蛛网膜及浅表血管间隙回收脑脊液（CSF）的能力减弱，形成非阻塞性脑积水［4，5］。
结核杆菌引起的机体免疫反应为细胞免疫反应，致敏的T淋巴细胞在巨噬细胞分泌的白细胞介素（IL1、IL2、IL12）刺激下克隆扩增，产生肿瘤坏死因子（TNFα）、干扰素（IFNγ）、IL6、IL8、IL10等细胞因子，其浓度水平与TBM严重程度和预后相关［6，7］。TNFα和IFNγ是主要的效应细胞因子，可激活巨噬细胞产生氧自由基、氮、溶酶体等杀灭结核杆菌，当其浓度高达一定水平时可反馈抑制其他炎性细胞因子的产生，控制炎症反应程度［8］。结核杆菌还可引起以组织坏死为特征的迟发型变态反应（DTH）。DTH通过溶解负载结核杆菌，呈非活化状态的巨噬细胞，清除有利于细菌生长的细胞内环境。
1.2 糖皮质激素作用机制
糖皮质激素的抗炎作用是传统认为治疗TBM的主要机制［3，5，911］。其经典途径为，糖皮质激素与其受体结合后，通过增强抗炎基因或抑制炎症基因的转录，减少炎性细胞因子及炎症蛋白的合成，减轻炎性渗出和脑膜的充血水肿，降低脑梗塞和脑积水发生率，并使脑组织血供及颅内压得以改善［6，10］。Thwaites［12］对43名TBM患者随机给予地塞米松或安慰剂治疗，动态随访头颅MRI及CSF炎症介质浓度变化，结果地塞米松组脑积水、结核瘤、脑梗塞等并发症均较对照组少且程度轻，临床症状及CSF炎症指标均较对照组好转更快。 炎性细胞释放的血管内皮生长因子（VEGF），通过作用于血管和血管内皮细胞，或通过局部免疫反应，提高血管通透性，引起血浆蛋白外渗，诱导内皮细胞表达血浆蛋白溶酶原激活剂及血浆蛋白溶酶原抑制剂1，诱导组织因子、基质胶原酶等在内皮细胞的表达，改变细胞外基质，使其更易于血管生长，从而参与炎症损伤的修复。TBM患者CSF和血清中VEGF水平明显增高，糖皮质激素治疗后，可抑制VEGF，使其水平迅速下降［4，8］。 糖皮质激素还可减轻抗结核药物副作用，特别是肝损害，提高TBM患者对抗结核药物的耐受性，减少抗结核方案的变更［6，13］。陈艳萍［14］还提出激素的免疫抑制作用可使结核菌处于活跃繁殖状态，而抗结核药物对繁殖菌最为敏感，因此在有效抗结核治疗的同时使用糖皮质激素，可转害为利，迅速改善病情，减轻后遗症。 Simmons等［6］对87名成人TBM患者随机给予地塞米松或安慰剂治疗，在治疗后第3 d、1周、1个月、2个月、9个月随访颅内压、CSF常规生化、炎性细胞因子（IL1、IL6、IL8、IL10、TNF、IFNγ）及CSF血清白蛋白比值。结果采用双份标本检测取均值，意外的发现虽然地塞米松能明显降低CSF蛋白含量，但其他指标在两组间没有明显差异。由此提示糖皮质激素可能不完全是通过抗炎发挥作用的。Donald也曾通过对TBM儿童随机给予泼尼松或安慰剂治疗，并随访CSF中炎性细胞因子的浓度，得出了类似结论。 目前糖皮质激素辅助治疗TBM的具体机制尚不明确，需要进一步的研究探讨，以助于开发新的、更有效的TBM 辅助治疗药物。
2 糖皮质激素治疗TBM的重要临床研究
糖皮质激素治疗TBM的试验结论各家不一。20世纪50年代，Shane和Ashby通过糖皮质激素（可的松）治疗TBM，发现糖皮质激素辅助治疗组较单一抗结核组临床症状改善快，治疗时间短，病死率及致残率降低。这激发了许多研究者对糖皮质激素辅助治疗TBM的兴趣，他们随后进行了许多临床研究，主要采用地塞米松、泼尼松龙、泼尼松。支持使用糖皮质激素的研究认为糖皮质激素可以减少病死率，提高生存率，但对糖皮质激素降低致残率尚存在较大的争议。 Thwaites［13］对越南545 例14 岁以上的TBM患者，用地塞米松进行随机双盲安慰剂对照试验，随访9个月，结果发现综合评价病死率和严重后遗症，或单独评价存活者严重后遗症时，两组间无明显差别；糖皮质激素对改善原有后遗症或预防新的后遗症如偏瘫、下肢瘫、四肢瘫等无效；不能比对照组更有效的预防TBM复发；糖皮质激素组发热时间缩短，但意识状态、住院时间与对照组相比无明显差别。但是单独评价病死率时，糖皮质激素组明显降低。值得一提的是，这个试验第一次纳入了HIV阳性患者，他们都没有接受抗病毒治疗，结果糖皮质激素辅助治疗组病死率较对照组低，但其样本量还较少，今后还需要更进一步的研究证实。 Schoeman［5］对南非141例CSF和CT有典型表现的Ⅱ、Ⅲ期TBM儿童用泼尼松龙辅助抗结核治疗1个月，发现病死率显著降低，但对降低颅内压、预防脑梗塞、神经系统后遗症无明显效果；CT显示基底部渗出和结核瘤明显吸收好转；CSF蛋白及糖水平迅速恢复正常，但CSF细胞数目无明显变化。Schoeman还发现糖皮质激素辅助治疗组在治疗后第6个月IQ较对照组高，但是在治疗后约6.5年时两组IQ无明显差别，由此他指出糖皮质激素对TBM儿童远期的智力无明显改善。 Prasad［3］对20世纪60年代至2007年9月使用糖皮质激素（氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松）治疗TBM 的7个随机对照试验进行荟萃分析。这些试验共1 140例TBM患者，包括了成人和儿童各期的TBM患者，覆盖了泰国、埃及、印度等6个国家，随访时间自2个月至45个月不等，都是在抗结核基础上给予糖皮质激素辅助治疗。分析结果显示，仅有１个试验认为糖皮质激素治疗TBM没有益处，其余均支持使用糖皮质激素，糖皮质激素对各期患者均可降低病死率和神经系统后遗症。Prasad［3］提出所有HIV阴性的TBM患者都应接受糖皮质激素辅助治疗，并希望有更多的试验去探讨糖皮质激素在HIV阳性患者中的疗效。 Madani［15］将1993年至2005年ICU中的270例TBM患者进行回顾性队列研究，发现地塞米松辅助治疗组和对照组病死率及院内感染率均无明显差异。
3 糖皮质激素治疗TBM的方案 一旦诊断TBM就应尽早在抗结核治疗的同时给予糖皮质激素辅助治疗［1］，在第１个月内对疗效进行评价并决定减量的安全时机［5］。地塞米松、泼尼松龙、泼尼松都有效，但地塞米松是最主要的药物，其途径主要有静脉、口服、鞘内注射3种。目前尚没有关于这3种激素疗效差异的对比实验［10］。 Thwaites［13］主张根据病情严重程度使用地塞米松阶梯递减方案，先静脉，再口服，总疗程6～8周。Ⅱ、Ⅲ期患者自0.4 mg/(kg·d)开始静脉滴注，每周减量0.1 mg/(kg·d)，用4周；随后4 mg/d开始口服，每周减量1 mg，直至停药。I期患者给予静脉滴注2周，0.3 mg/(kg·d)、0.2 mg/(kg·d)各1周，然后0.1 mg/(kg·d)口服1周，再从3 mg/d口服，每周减量1 mg至停药。这种方案适用于14岁以上的TBM患者，可明显降低死亡率，被许多临床医师采纳［1，16］，是最受推崇的方案［5］。 Prasad［3］主张能口服者给予口服，不能口服者静脉滴注至能口服时改为口服。他提出HIV阴性的TBM患者糖皮质激素方案为：（1）地塞米松：成人12～16 mg/d，用3周后逐渐减量至第6周后停药；儿童0.3～0.4 mg/(kg·d)，用1～2周，在接下来的 2周中逐渐减量至停药；（2）泼尼松龙：成人60 mg/d，儿童 2 mg/(kg·d)，均用3周，接下来的3周逐渐减量。 糖皮质激素减量或停药时有复发风险，Coulter［8］曾报道，一位12岁女孩在地塞米松减量并停药后出现病情迁延、发热、CSF细胞数及蛋白进行性上升、糖降低，在给予第2次糖皮质激素辅助治疗后得以控制；一位17岁男孩在泼尼松减量停药后出现复发，给予第2次相同的糖皮质激素辅助治疗并减量停药后再次复发，最终第三次加大泼尼松剂量并延长减量时间后未再复发。由此提示在糖皮质激素减量过程中需要密切关注病情有无反跳及复发，如有可考虑给予第2次甚至第3次糖皮质激素辅助治疗。 目前糖皮质激素治疗TBM的适应症、种类、剂量、给药方式、减量方法，尚没有定论，需要进一步临床试验以建立治疗指南。在糖皮质激素的使用中也有一些令人担心的问题，如免疫抑制作用引起结核杆菌繁殖，病灶扩散；炎症迅速减轻后，抗结核药物进入CSF的浓度会显著降低，导致病情复发，加重预后［19］；糖皮质激素还可引起消化道出血、电解质紊乱、高血糖、高血压、库欣综合征、精神欣快、低体温，容易感染真菌或其他细菌，使原有的真菌或细菌感染加重等副作用［3］。但在临床试验中，糖皮质激素多为短期使用，这些副作用报道都较少，Prasad分析的7个试验中有5个报道了这些相关副作用，都是轻微的，易处理的［3，10，13］。
4 小结 糖皮质激素辅助治疗TBM已有50余年的历史，大多数临床试验支持糖皮质激素辅助抗结核治疗可降低TBM病死率，但对改善临床症状和降低致残率的影响尚有争议，还存在许多值得更深一步研究探讨的问题，如：（1）不同种类糖皮质激素辅助治疗TBM的疗效是否有差异？（2）糖皮质激素的具体剂量、疗程、减量方法该怎样最适宜？（3）糖皮质激素辅助治疗的具体作用机制是什么？（4）人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者是否应该用糖皮质激素治疗及治疗后是否能降低病死率并减少后遗症？这些都需要更多更科学的研究来回答，并依据循证医学结果进一步正确指导糖皮质激素辅助治疗TBM。
【参考文献】 ［1］Michael T Fitch, Diederik van de Beek. Drug Insight: steroids in CNS infectious diseasesnew indications for an old therapy ［J］. Nature Clinical Practice Neurology, 2008, 4: 97104.
［2］Murakami S, Takeno M, Oka H, et al. Diagnosis of tuberculous meningitis due to detection of ESAT6specific gamma interferon production in cerebrospinal fluid enzymelinked immunospot assay ［J］. Clin Vaccine Immunol, 2008, 15(5): 897899.
［3］Prasad K, Singh MB. Corticosteroids for managing tuberculous meningitis ［J］. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2008, Issue 1. Art. No.: CD002244. DOI: 10.1002/14651858. pub3.
［4］Thwaites GE, Tran Tinh Hien. Tuberculous meningitis: many questionsy, too few answers ［J］. Lancet Neurol, 2005, 4: 160170.
［5］DJ Evans. The use of adjunctive corticosteroids in the treatment of pericardial, pleural and meningeal tuberculosis: Do they improve outcome ［J］? Respiratory Medicine, 2008, 102: 793800.
［6］Simmons CP, Cameron P, et al. The clinical benefit of adjunctive Dexamethasone in tuberculous meningitis is not associated with measurable attenuation of peripheral or local immune responses ［J］. J Immunol, 2005, 175: 579590.
［7］G Nagesh Babu, Alok Kumar, Jayantee Kalita, et al. Proinflammatory cytokine levels in the serum and cerebrospinaluid of Tuberculous meningitis patients ［J］. Neuroscience Letters, 2008, 436: 4851.
［8］J Brian S Coulter, Richard L Baretto, Connor L Mallucci, et al. Tuberculous meningitis: protracted course and clinical response to interferongamma ［J］. Lancet Infect Dis, 2007, 7(3): 225232.
［9］Vincent Quagliarello. Adjunctive steroids for tuberculous meningitismore evidence, more questions ［J］. N Engl J Med, 2004, 351(17): 17921794.
［10］Steven McGee, Jan Hirschmann. Use of corticosteroids in treating infectious diseases ［J］. Arch Intern, 2008, 168(10): 10341046.
［11］Hristea A, Constantinescu RV, Exergian F, et al. Paraplegia due to nonosseous spinal tuberculosis: report of three cases and review of the literature ［J］. Int J Infect Dis, 2008, 12(4): 425429.
［12］Thwaites GE, Macmullen Price J, Tram TH. Serial MRI to determine the effect of dexamethasone on the cerebral pathology of tuberculous meningitis: an observational study ［J］. Lancet Neurol, 2007, 6(3): 230236. ［13］Thwaites GE, Nguyen Duc Bang, Nguyen Huy Dung, et al. Dexamethasone for the Treatment of Tuberculous Meningitis in Adolescents and Adults ［J］. N Engl J Med, 2004, 351: 17411751.
［14］陈艳平, 曾建国. 激素在结核病治疗中的应用［J］. 中国医药研究, 2005, 36: 463464.
［15］Madani N, Dendane T, Zekraoui A, et al. Effects of corticosteroids on adults with tuberculous meningitis admitted to intensive care unit: A propensity score analysis ［J］. Rev Med Interne, 2009, 30(1): 1219.
［16］Torok ME, Chau TT, Mai PP, et al. Clinical and microbiological features of HIVassociated tuberculous meningitis in Vietnamese adults ［J］. PLOS ONE, 2008, 3(3): e1772.
［17］Husain N, Awasthi S, Haris M, et al. Vascular endothelial growth factor as a marker of disease activity in neurotu berculosis ［J］. Journal of Infection, 2008, 56: 114119.
［18］Julie Woodfield, Andrew Argent, Evidence Behind. The WHO Guidelines: Hospital Care for Children: What is the Most Appropriate Antimicrobial Treatment for Tuberculous Meningitis ［J］? Journal of Tropical Pediatrics, 2008, 54(4): 220224.
［19］Tojo K, Yazaki M, Machida K, et al. Biopsyproven tuberculous meningitis mimicking CNS sarcoidosis ［J］. Intern Med, 2007, 46(24): 20012005.
