清热化滞颗粒治疗小儿积滞兼风热证905例临床观察

清热化滞颗粒治疗小儿积滞兼风热证905例临床观察作者：刘建忠,刘书堂,肖明中,汪受传,赵霞    作者单位：430074 武汉，湖北省中医院（刘建忠，肖明中）;067000 河北 承德，承德颈复康药业集团有限公司（刘书堂）;210029 南京，南京中医药大学附属医院(汪受传,赵霞)    【摘要】  目的 观察清热化滞颗粒治疗小儿积滞兼风热证的临床疗效和对动物实验的胃肠激素影响。方法 临床观察将患儿905例随机分为观察组和对照组，观察组口服清热化滞颗粒，对照组口服健儿清解液；动物实验用食积小鼠模型对胃肠相关激素进行研究。结果 多期临床试验研究显示清热化滞颗粒的痊愈率和显效率分别为63.31％，23.79％，总有效率为87.10％；健儿清解液的痊愈和显效率分别为46.07％，28.57％，总有效率为74.64％。清热化滞颗粒治疗小儿积滞兼风热证综合疗效，痊愈率和总有效率均优于对照组，差异有统计学意义。动物实验结果显示，清热化滞颗粒能提高小鼠血和小肠组织中胃动素、胃泌素含量，降低生长抑素水平，但对血管活性肠肽作用不明显。结论 清热化滞颗粒治疗小儿积滞兼风热证疗效安全、可靠，并且有促进胃肠蠕动的作用。     【关键词】  清热化滞颗粒/治疗应用, 积滞/中医药疗法,儿童,辨证论治,证侯     Qingre Huazhi granule for retention of food belonging to windheat syndrome in children: an observation of 905 cases  LIU Jianzhong*，LIU Shutang，XIAO Mingzhong,et al.*Hubei Hospital of TCM,Wuhan 430074,China    【Abstract】  Objective  To observe the clinical efficacy of Qingre Huazhi granule to cure the children retention of food belonging to windheat syndrome， and investigate its effects on the level of animals gastrointestinal hormones.Methods  Totally 905 cases of retention  of food were randomly divided into observation group and the control group in clinical research. The children of observation group orally took the Qingre Huazhi granule；the children of control group orally took Jianer Qingjie liquid. The gastrointestinal hormones of dyspeptic disease mice were researched in animal experiment.Results  Many clinical studies had shown that the rate of cure, the rate of significance and the total effective rate of Qingre Huazhi granule was 63.31%, 23.79% and 87.10%，respectively. The rate of cure, the rate of significance and the total effective rate of Jianer Qingjie liquid was 46.07%, 28.57% and 74.64%，respectively. The comprehensive efficacy, cure rate and total effective rate in the observation group were better than those of the control group, which had significant differences in statistics.Animal experiments showed that particles could improve the content of motilin (MOT) and gastrin (GAS) in blood and small intestine tissue of mice, and could reduce the level of somatostatin (SS), but the effect on vasoactive intestinal peptide was not obvious.Conclusion  In our study, the Qingre Huazhi granule's clinical efficacy is safe and reliable， and can obviously improve the gastrointestinal peristalsis of the children retention of food belonging to windheat syndrome.    【Key words】  Qingre Huazhi granule/Therapeutic use;  Retention of food/ Chinese medical therapy;  Children;  Treatment based on differentiation of symptomcomplex;  Symptomcomplex    积滞，是近来儿科临床常见、多发病，且与多种疾病的发病有关，究其病因，中医认为，主要与饮食不节，喂养不当有关。小儿积滞以积滞化热证居多。清热化滞颗粒是治疗小儿积滞化热证的有效中成药，临床研究表明，该药对“脘腹胀痛”、“食欲下降”、“嗳气呕恶”等主要症状体征疗效较好，能显著改善积滞的临床症状，南京中医药大学附属医院、天津中医学院第一附属医院、河南中医学院第一附属医院、湖北中医学院附属医院四家医院在200006～200104完成Ⅱ期临床试验，200105～200203上述4家医院完成Ⅲ 期临床试验。现报道如下。一、临床研究1  资料与方法    1.1  临床资料  将小儿积滞兼风热证患者905例随机分为两组。观察组620例，其中男345例，女271例，剔除4例无随访资料者；病程≤1 d 366例，1～2 d 250例；年龄(6.25±3.54)岁；诊断为轻度病情者134例，中度363例，重度119例；脘腹胀痛508例，食欲下降566例，嗳气呕恶429例，发热469例，大便不调524例，口干309例，鼻塞流涕356例，咽红458例；对照组285例，其中男性168例，女性116例，剔除1例无随访资料者；病程≤1 d 164例，1～2 d 120例；年龄(6.38±4.02)岁；诊断为轻度病情者62例，中度170例，重度52例；脘腹胀痛254例，食欲下降273例，嗳气呕恶225例，发热235例，大便不调268例，口干186例，鼻塞流涕193例，咽红230例。两组上述资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。    1.2  病例选择  按照国家食品药品监督管理局《中药新药临床研究指导原则》《中医儿科学》第6版相关标准［1，2］，选择中医诊断为小儿积滞（积滞化热证）兼风热证、西医诊断为消化功能紊乱症合并上呼吸道感染的患儿905例。    1.3  诊断标准  符合西医学诊断标准：(1)消化功能紊乱症：食欲减退、嗳气、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘，大便检查可见不消化物；(2）上呼吸道感染：急性起病，发热，鼻塞流涕，咽部充血，白细胞计数正常或偏低，咽拭子细菌培养阴性或阳性。    符合中医学小儿积滞(积滞化热证)兼风热证辨证标准：(1)主症：①脘腹胀满疼痛；②食欲下降；③嗳气呕恶；④发热。(2）次症：①大便不调；②烦闹不安；③面色黄滞或微红；④口干；⑤鼻塞流涕；⑥咽红；⑦舌质红，苔黄腻；⑧脉数，或指纹紫滞。主症①、②项为必备症状，主症④项和次症第⑤、⑥项中任一项以上。各症状体征分级量化标准、病情程度分级标准略。按以上中、西医诊断、辨证标准，并按纳入标准、排除标准确定入选病例。    1.4  治疗方法  观察组予清热化滞颗粒（河北省承德中药厂，批号：2000526。主要成分为酒炒大黄、大青叶、焦麦芽、焦山楂等，每袋2.5 g）口服，1～3岁每次1袋，4～7岁每次2袋，8～14岁每次3袋，均每日3次，餐后30 min服用；对照组予健儿清解液（深圳中药总厂，批号：20010115。主要成分为金银花、菊花、山楂等，每支10 mL）口服，1～3岁每次5 mL；4～7岁每次10 mL；8～14岁每次15 mL，均每日3次，餐后30 min服用。连续服药4 d为1个疗程。观察时间为1个疗程，于第9天观察记录疗效与安全性。    疗程结束后随访3个月，随访病例要求不少于痊愈病例的1/2。    合并用药：发热患儿体温>39 ℃时，可临时使用扑热息痛。必要时使用支持疗法，10%葡萄糖注射液加电解质静脉点滴，但不加维生素C。观察期间，禁止使用其他治疗消化功能紊乱及上感的中西药物，包括抗生素等。    1.5  观察方法  发热病例的体温于第1次服药前测1次，第1次服药后每隔1 h测1次，共测4次，以后每6 h测1次，直至体温正常，以后每日测2次。其他症状、体征于治疗前、治疗第5天各检查1次。记录治疗前后症状、体征及不良反应。治疗期间，停用一切可能影响本观察药品疗效的药物。疗程结束后对疗效及安全指标进行评定。    1.6  统计学分析  综合疗效、痊愈率、总有效率的比较采用PP分析。2  结果    2.1  疗效判定标准  参照《中药新药临床研究指导原则》相关标准制定。（1）临床痊愈：用药3 d以内发热消退，4 d以内主症全部消失，实验室检查结果恢复正常；（2）显效：食欲下降，脘腹胀痛显著减轻，体温正常，主症积分减少≥2/3者；（3）进步：食欲下降，脘腹胀痛减轻，体温下降，主症积分减少≥1/3、<2/3者；（4）无效：各项临床症状及体征未见减轻，主症积分减少<1/3者［1］。    2.2  疗效比较  除去脱落及剔除的病例28例后，观察组痊愈率、总有效率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。表1  两组综合疗效的比较注：与对照组比较，aP<0.01。    2.2  安全性指标分析  两组治疗前后，检测心、肝、肾功能、血液系统未发现异常变化。    2.3  不良反应  两组治疗中，观察组报告4例不良反应，占0.6%，其中服药后呕吐1例、腹泻3例，未经特殊处理，自愈。对照组报告1例不良反应，为腹泻，占0.36%。随访未发现不良反应。二、实验研究    小儿积滞与胃肠功能障碍密切相关，胃肠功能障碍又与胃肠激素的变化等有着十分密切的关系，为了进一步探讨清热化滞颗粒治疗小儿积滞化热证的作用机制，南京中医药大学附属医院赵霞于2002～2003年在博士、博士后就读期间研究了其对胃泌素、胃动素、生长抑素、血管活性肠肽的影响。1  材料与方法    1.1  材料  实验选用4周龄昆明种雄性小白鼠80只，随机分为空白组、模型组、健儿清解液组、清热化滞颗粒组，每组20只，小鼠体质量为18～22 g。    1.2  方法  按文献［3，4］进行造模。造模成功后健儿清解液组灌服健儿清解液20 g/（kg·d），每日2次；清热化滞颗粒组灌服清热化滞颗粒25 g/（kg·d），每日2次，连服4 d。空白组和模型组常规饲料和饮水，并加喂等量自来水。胃泌素、胃动素、生长抑素、血管活性肠肽试剂盒由北京华英生物技术研究所提供。2  结果    放射免疫分析检测结果及各组含量变化，分别见表2，3。表2  小鼠小肠组织生长抑素、血管活性肠肽、胃动素、胃泌素的含量变化 注：与模型组比较，aP<0.05,bP<0.01表3  小鼠血浆生长抑素、血管活性肠肽、胃动素、胃泌素的含量变化注：与健儿清解液组比较，aP<0.05；与模型组比较，bP<0.05,cP<0.01。    模型建成后，小鼠小肠组织中生长抑素、血管活性肠肽的含量增加，胃动素、胃泌素含量降低；灌服清热化滞颗粒后生长抑素降低，胃动素、胃泌素增加，且与模型组比较有差异有统计学意义；小鼠血浆生长抑素的含量增加，胃动素、胃泌素含量降低；灌服清热化滞颗粒后生长抑素降低，胃动素、胃泌素增加，且与模型组比较有差异有统计学意；其中在降低生长抑素方面，清热化滞颗粒组优于健儿清解液组。三、讨论    清热化滞颗粒处方，来自北京玉泉医院老中医糜伟真主任医师的经验方，由酒炒大黄、大青叶、寒水石、焦麦芽、焦山楂、焦槟榔等11味中药组成，大黄苦寒，能攻积导滞，泻热通便；焦槟榔苦降，消积导滞，通便降气除胀，共为君药；山楂消食化积；大青叶味苦、入肺胃经，清肺胃热，泻火解毒；寒水石味咸、大寒，清热泻火；薄荷辛凉，能清肺解表，散风热，清头目，故四药为臣；配伍草豆蔻、橘红、前胡等为佐药，可宣肺解表。全方共奏消积、导滞、清热之功效，主治积滞兼风热证。临床试验药理研究结果显示，本颗粒具有解热、抑菌、抗病毒、增进机体细胞免疫与体液免疫的功能、抗炎、促进小肠推进运动、止痛等作用。    清热化滞颗粒是治疗小儿积滞化热证的中成药制剂。多期临床试验研究结果，清热化滞颗粒的痊愈率和显效率分别为63.31％,23.79％，总有效率为87.10％；健儿清解液的痊愈和显效率分别为46.07％，28.57％，总有效率为74.64％。清热化滞颗粒治疗小儿积滞兼风热证综合疗效、痊愈率和总有效率均明显优于对照组，两组差异有统计学意义。同时，多次临床试验均未观察到试验药物对心、肝、肾功能、血液系统的异常影响。    小儿积滞与胃肠功能障碍密切相关，胃肠功能障碍又与胃肠激素的变化等有着十分密切的关系，为了进一步探讨清热化滞颗粒治疗小儿积滞化热证的作用机制，笔者还研究了其对胃泌素、胃动素、生长抑素、血管活性肠肽等胃肠激素的影响。其中胃动素是产生于十二指肠和空肠的一种肽类激素，其主要功能是影响胃及肠道的蠕动，与消化间期复合肌电密切相关，并能刺激胃蛋白酶和胰液的分泌及胆囊的收缩；胃泌素是胃窦和十二指肠G细胞分泌的一种消化道激素，具有促进胃酸分泌、胃窦收缩及营养胃肠道黏膜等生理功能；生长抑素广泛分布于胃肠道内，对胃肠功能起普遍的抑制作用；血管活性肠肽是一种脑肠肽，广泛分布于中枢神经系统和消化道，具有多种功能，对胃运动具有抑制作用。通过α受体兴奋，刺激血管活性肠肽能神经引起胃时相活动的抑制。    根据中医理论“饮食自倍，肠胃乃伤”，用病因模拟的方法，给小鼠喂饲高蛋白、高热量饲料并加饲牛奶，造成积滞模型；同时腹腔注射阿托品，造成积滞化热模型。模型建成后小鼠食量减少，脘腹胀满，体质量增长缓慢，烦躁活动不宁，频频饮水，大便干结，与临床积滞化热证患儿的症状相似。动物实验结果显示，清热化滞颗粒能提高血和小肠组织中胃动素、胃泌素含量，降低生长抑素水平，但对血管活性肠肽作用不明显。说明该药促进胃肠蠕动作用，可能是其治疗小儿积滞的作用机制之一。【参考文献】［1］ 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则［M］.北京:中国医药科技出版社，2002.［2］ 王萍芬. 中医儿科学［M］.上海:上海科技出版社,1997.［3］ 朱富华.“食积”动物模型初探［J］.陕西中医,1989,10(11):523524.［4］ 李中南,许冠荪,孙子平.健脾和胃饮对食积动物模型的实验研究［J］.陕西中医,1996,17(7)：330331.