小儿慢性乙型肝炎干扰素治疗引起的抗纤维化效应

作者单位：110006 辽宁 沈阳，沈阳市传染病院肝病研究所 

【摘要】  目的 观察儿童慢性乙型肝炎(CHB)应用 α干扰素(IFNα)治疗引起的抗纤维化效应。方法 30例小儿CHB应用IFNα治疗24周以上，且停药后随访36周，其中5例治疗前后均行肝活体组织检查。所有患儿均在治疗前、治疗后24周和36周，应用放射免疫法检测患儿血清肝纤维化标志物：透明质酸（HA）、层连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（ⅣC）。结果 应用IFNα治疗前(0周)、治疗后24周和36周,小儿CHB血清肝纤维化标志物HA值分别为（243.6±70.5）ng/mL、（145.2±51.6）ng/mL、（85.1±40.3）ng/mL；LN值分别为（180.5±61.3）ng/mL、（102.7±40.6）ng/mL、（62.8±32.6）ng/mL；ⅣC值分别为（137.1±48.6）ng/mL、（108.9±40.3）ng/mL、（70.5±30.7）ng/mL，治疗后血清肝纤维化标志物较治疗前显著下降（P<0.05）。肝活体组织病理检查显示，治疗后肝组织纤维化分期比治疗前有明显降低（P<0.01）。结论 IFNα在治疗小儿CHB时，不仅有抗病毒作用，在改善肝纤维化方面，也具有一定疗效。

【关键词】  儿童； 慢性乙型肝炎； 干扰素α； 肝纤维化

　　Improvement of hepatic fibrosis after the treatment for chronic hepatitis B with IFN in children

　　YIN Bo，AN Ping，BIAN Li，et al.

　　Municipal Hepatopathy Research Institute，the Sixth People's Hospital of Shengyang，Shenyang 110006，China    　　【Abstract】  Objective  To investigate the clinical effect of IFNα for treatment of hepatic fibrosis in children with chronic hepatitis B. Method  Thirty CHB children were given IFNα orally for twentyfour weeks. Before treatment and 24 and 36 weeks after the treatment，serum levels of hyaluronic acid (HA)，laminin (LN) and type Ⅳ collagen (ⅣC) of the patients were measured by radioimmunoassay and their liver biopsy specimens were also assessed. Results  Before treatment and 24 and 36 weeks after the IFNα treatment ，serum levels of HA were（243.6±70.5）ng/mL ，（145.2±51.6）ng/mL and （85.1±40.3）ng/mL respectively;serum levels of LN were（180.5±61.3）ng/mL ，（102.7±40.6）ng/mL;（62.8±32.6）ng/mL respectively，ⅣC levels were（137.1±48.6）ng/mL，（108.9±40.3）ng/mL，and （70.5±30.7）ng/mL respectively. There was a significant reduction (P<0.05) in these serum values after the treatments. Histopathological examinations of the liver biopsies showed that the degree of hepatic fibrosis obviously declined by one or two degrees after the treatment (P<0.01). Conclusions  IFNα not only has effect in antivirus treatment，but also has effect in treating hepatic fibrosis.     　　【Key word】  Children ;Chronic hepatitis B ;IFN ;Hepatic fibrosis.     　　小儿慢性乙肝病毒（HBV）感染大多因免疫耐受性而成为慢性无症状携带者，但发现不少就诊的儿童已打破免疫耐受，出现肝功损害、肝组织学的异常及血清肝纤维化指标的升高，成为慢性乙型肝炎（CHB）。小儿CHB的治疗原则与成人相同，给予α干扰素（IFNα）抗病毒治疗［1］。现将我院30例小儿CHB应用IFNα抗病毒治疗前后及跟踪随访观察肝纤维化指标的临床研究结果报告如下。

　　1  资料与方法

1.1  一般资料  30例临床诊断为CHB的儿童患者均来自我院200301～200611住院患者，男19例，女11例，年龄2～14岁。肝功能谷丙转氨酶95～387 U/L（正常值40 U/L以下），总胆红素12.3～38.6 μmol/L（正常值20.1 μmol/L以下）。HBsAg、HBeAg及HBVDNA均阳性，排除其他肝炎病毒合并感染者。其中5例治疗前后相隔48周均行肝活体组织检查，临床诊断及病理诊断均参照200009西安中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案［2］。

　　1.2  肝组织病理检查  采用德国贝朗公司生产的1秒钟肝活检针行肝穿刺，肝组织置10 %甲醛固定，石蜡包埋，连续切片，行HE染色及Masson染色，光镜下读片。肝脏病理改变按炎症活动度G0～G4分级，纤维化按S0～S4分期。

　　1.3  血清肝纤维化标志物透明质酸（HA）、层连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（ⅣC）检测采用放射免疫法，试剂购自美国雅培公司。

　　1.4  治疗方法  采用IFNα按500万U/体表面积（m2），小儿体表面积（m2）=0.035×（体重/kg）+0.1，1次/隔日，肌注，疗程24周以上，其间不用其他抗病毒药物，停药后随访36周。

　　1.5  干扰素抗纤维化疗效评定  疗效评定指标为血清肝纤维化标志物HA、LN、ⅣC的变化、肝组织学纤维化分期的变化。

　　1.6  统计学分析  本临床试验研究数据处理采用STAT和SAS统计软件。定量资料统计数据以（±s）表示，2均数的比较采用t检验，等级资料采用CochranMantelHaenszel Statistics检验。

　　2  结果

　　2.1  血清肝纤维化标志物的变化情况  30例小儿CHB经IFNα治疗后(24、36周)与治疗前（0周）比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

　　表1  30例小儿CHB IFNα治疗前后肝纤维化标志物的比较（略）

　　注：治疗后（24周）和治疗前（0周）相比，at=15.102 4，bt=7.135 2，ct=5.663 1，均P<0.05；治疗后（36周）和治疗前（0周）相比，dt=22.312 5，et=14.209 1，ft=8.042 6，均P<0.05。

　　2.2  肝活组织病理的变化  30例小儿CHB中有5例应用IFNα治疗前（0周）和治疗后(48周)行肝穿刺,做肝活体组织病理检查,用药后肝纤维化分期与用药前比较,差异有统计学意义(P＜0.01),见表2。

　　表2  5例小儿CHB IFNα治疗前后肝组织病理学比较（略）

　　注：CochranMantelHaenszel Statistics，P<0.01

　　3  讨论    　　根据世界卫生组织报告，病毒性肝炎是全球肝硬化的主要病因（57 %）；其中乙型肝炎占30 %，丙型肝炎占27 %［3］。在我国慢性HBV感染小儿是巨大病毒贮存的最主要部分，儿童期可发生进展性慢性肝病，尤其重要的是绝大多数成人的慢性肝炎、肝硬化和肝癌起始于小儿HBV感染［4］。肝纤维化是各种致病因子引起慢性肝病进而发展为肝硬化的共有病理改变和必经途径，HBV感染是主要病因，近年，通过大量试验及临床研究，认为肝纤维化为一可逆过程。因而，在小儿慢性乙型肝炎抗病毒治疗同时，也要重视抗纤维化治疗。    　　肝纤维化是指肝脏中细胞外基质（ECM）尤其是胶原的过度沉积，目前认为肝星状细胞（HSC）是肝脏中产生胶原等细胞外基质的主要细胞，而肝脏损伤、肝实质炎症、坏死HSC激活大量CEM沉积是肝纤维化发生机制的中心环节［5］。IFNα治疗慢性乙型肝炎除了通过抗病毒作用及抗炎作用、清除病毒、减少对肝纤维化形成细胞的刺激外，日本学者研究发现IFNα能阻碍四氯化碳致大鼠肝纤维化的进程，并明确这一作用与其抑制HSC内转化生长因子Fβ(TGFβ)［6］。目前认为HSC活化增殖、促炎作用以及与合成ECM有关的一系列信号转导途径中，TGFβ在HSC激活以及ECM的产生中占重要地位。

目前，肝活体组织病理组织学检查依然是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”［7］。胆肝穿刺存在着风险和一些局限性，通常患者难以接受，尤其小儿。血清纤维化标志物检查目前是临床上最常用的无创诊断手段，已被国内外作为肝纤维化程度的检测及药物考核指标［8］。本研究在观察小儿CHB干扰素抗病毒治疗同时，观察了抗纤维化疗效。发现血清中的HA、LN、ⅣC 3项肝纤维化指标均较治疗前有明显降低，治疗前后2次肝穿刺结果也提示肝纤维化分期有所降低，差异有统计学意义。本研究也证实干扰素既有抗病毒作用，又有抗纤维化作用，表明IFNα在去除病因及抑制HSC激活和增生方面起着一定的作用。因此，IFNα治疗小儿CHB不仅有抗病毒作用，也有抗纤维化作用，是一理想的治疗小儿CHB的药物。

【参考文献】  　　［1］ 骆抗先. 乙型肝炎基础和临床［M］. 2版. 北京：人民卫生出版社，2001，308.

　　［2］ 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案［J］. 中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324329.

　　［3］ Perz JF,Armstrong GL,Farrington LA,et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide［J］. J Hepatology,2006,45:529538.

　　［4］ 骆抗先. 乙型肝炎基础和临床［M］. 2版. 北京：人民卫生出版社，2001，391.

　　［5］ Friedman SL. Liver fibrosis-from bench to bedside［J］. J Hepatology,2003,38（suppl 1）:S3853.

　　［6］ Inagake Y,Nemodo T,Kushida M,et al. Interferon alfa downregulates collagen gene transcription and suppresses experimental hepatic fibrosis in mice［J］. Hepatology,2003,38(4):890899.

　　［7］ Dienstag JL. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology,2002,36(5 Suppl 1):S152160.

　　［8］ Afdhal NH,Nunes D. Evaluation of liver fibrosis:a concise review. Am J Gastroenterol,2004,99:11601174.