血液恶性肿瘤靶向治疗10年进展
发表时间:2014-09-22 浏览次数:950次
十年来,我们的生活水平有了突飞猛进的变化,其中科学技术的应用更是让人们的生活变得高效便捷。同样,在血液恶性肿瘤的治疗领域,随着医学研究的深入,也带来了巨大的改变,其中靶向治疗的开展,大大改善了一部分患者的治疗效果和预后。以下就血液恶性肿瘤该方面的进展谈谈个人的看法。
—、急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗
APL是一类具有特征性的I5号和17号染色体易位。该易位产生了PM⒈RARα融合基因,从而使粒细胞分化受阻,导致异常早幼粒细胞积聚而发病。由于异常早幼粒细胞可释放一些特异的酶类,改变了出血和凝血的平衡,绝大部分患者有出血表现,少数甚至发生弥散性血管内凝血(IlIC)。因此,在所有急性髓性白血病(AML)中,APL是最凶险的一种,大部分患者因出血而死亡。
在20世纪7O到80年代,王振义教授发现全反式维甲酸可治疗APL。进一步的研究结果显示,维甲酸可与RARα受体结合,介导PM⒈RARα的降解,从而使异常早幼粒细胞继续向下分化。但随着维甲酸单药治疗一段时间后,部分患者出现耐药现象。如何解决这个问题呢?中国东北地区血液肿瘤科医师应用砷剂治疗APL的经验给这些复发患者提供了另一种重要的武器。我们的基础研究发现砷剂对异常的早幼粒细胞具有双重作用机制。一方面,砷剂可以激活活性氧簇(ROS),导致细胞线粒体内的细胞色素C的释放,启动细胞内凋亡信号通路,使细胞发生凋亡[l]。另一方面,砷剂可以和PM⒈RARα结合,促进PML被小分子类泛素修饰蛋白(smaI1uhqttiti⒈likc modifler,sUMO)修饰。sUMO化的PML-RARα则被蛋白酶体降解。因此砷剂除了对早幼粒细胞有促进凋亡的清除作用,还有促使PM⒈RARα降解,诱导早幼粒细胞继续分化的作用。在21世纪初,我们开始应用维甲酸联合砷剂治疗APL[3].
砷剂联合维甲酸使患者达到缓解的中位时间为乃5d,比维甲酸单药(405d)和砷剂单药(31d)明显缩短了诱导治疗的时间[3]。通过实时定量PCR来检测PM⒈RARα的水平,砷剂和维甲酸联合组,患者缓解后PM⒈RARα的表达水平最低,下降幅度最大,与单药组相比差异都具有统计学意义。缓解的患者3个巩固治疗后,再应用维甲酸、小剂量化疗和砷剂的交替治疗(国际上又称“上海方案”)。随访90个月,患者的无病生存率和总生存率分别达到舛8%和叨4%。为此,从维甲酸应用至“上海方案”提出使APL患者有了一个完整的治疗措施。砷剂联合维甲酸的治疗不仅改善了中国APL患者的治疗效果,也在国际上被广泛应用。美国国立综合癌症网络(NCCN)的2011版和2012版中,将这个联合诱导方案作为不耐受蒽环类患者的推荐治疗方案。
今后是否可进一步完善APL治疗方案:低危患者是否可以不应用化疗,仅以砷剂联合维甲酸为诱导及其以后的维持治疗?该研究正在开展随机对照临床试验。
二、慢性粒细胞白血病(以下简称慢粒)的治疗
慢粒是—类起源于骨髓多能造血干细胞的恶性疾病,具有特征性的9号和”号染色体易位,从而产生费城染色体和bcr~abl融合基因。该融合基因翻译的蛋白具有高度酪氨酸激酶活性,也是导致慢粒发生的重要机制之一。伊马替尼,能靶向作用于bc·r ab1蛋白,从而抑制其酪氨酸激酶的活性。该药的问世是一个划时代的里程碑,拉开了慢粒靶向治疗的序幕。临床的治疗结果也显示,该药的应用大大提高了慢粒患者的疗效和生存时间,盯%的患者可达到完全血液学缓解,5年生存率可达89%[5]。但是仍有一部分患者对伊马替尼耐药或缓解后复发[6],因此bc⒈alDl的二代抑制剂,尼洛替尼和达沙替尼面世了。尼洛替尼和bc⒈abl的结合率要比伊马替尼的强20倍。在一项针对伊马替尼耐药或不耐受的慢粒慢性期患者的Ⅱ期临床试验显示,尼洛替尼硐0mg每日口服,6个月后31%的患者获得完全遗传学缓解(Ph染色体阳性率为0%),16%的患者获得主要遗传学缓解(Pll染色体阳性率为1%~35%)[6]。同年,针对伊马替尼耐药或不耐受的慢粒急变期患者的临床试验显示,应用达沙替尼治疗8个月后,以%的患者获得完全遗传学缓解,33%的患者获得主要遗传学缓解[7J。但是可以看到,在这些伊马替尼耐药或不耐受的患者中,仍约有一半的患者对尼洛替尼和达沙替尼耐药。因此,第三代的抑制剂,博苏替尼也问世了。博苏替尼是新一代的针对slc和alDl酪氨酸激酶的双重抑制剂.最新的研究结果显示,针对伊马替尼耐药或不耐受并且接受尼洛替尼或达沙替尼治疗失败的患者,博苏替尼可以使32%的患者达到主要遗传学缓解,20%的患者获得完全血液学缓解,随访2年,无进展生存率达73%,总生存率达。随着医学的发展,新药不断地诞生,逐步改善了一部分难治性患者的预后,但仍有一小部分患者对这些新的靶向治疗药物无反应。如何改善这些患者的预后,仍是临床上的一个难题。美国学者Ito等[9]在№苫Ⅱre上报道了PML并不是早幼粒细胞的专有基因,其对于造血干细胞的功能维持具有重要作用:在慢粒患者中,PML可以使白血病启动细胞处于休眠期,这也使得LIC可以逃脱化疗药物的打击。
无论是伊马替尼还是达沙替尼都对LIC无效,因此有些患者起初对这些抑制剂有效,而后却复发,甚至对这些药物耐药。在急性APL的研究中,我们已发现砷剂可以和PML结合,促进PML的降解。进一步的研究也证实,砷剂可以减少LIC细胞中PML的表达:9J,这也预示了砷剂在慢粒治疗中具有一席之地。体外试验显示,砷剂和伊马替尼联合对慢粒细胞株和原代慢粒细胞都具有协同抑制增殖的作用。而且两药合用,对bcr记bl的抑制也具有协同作用[10]。目前砷剂联合伊马替尼治疗慢粒的临床试验正在进行中,我们拭目以待。
三、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗
DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL),约占全部NHL的30%~硐%。CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)方案是DJα'的经典治疗方案。1993年东南肿瘤研究组和东部肿瘤协作组经过大规模的Ⅲ期前瞻性临床试验研究发现,大剂量化疗如MACORB(甲氨蝶呤+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松+博来霉素),P1·oMAC⒈ClitaBOM(泼尼松+阿霉素+环磷酰胺+依托泊苷后跟阿糖胞苷+博来霉素+长春新碱+甲氨蝶呤)等方案的化疗效果并不优于经典的CHOP方案,3年生存率都在,但毒副反应明显增加。因此CHOP方案在很长的一段时间内都是DLBCL的最优治疗方案。利妥昔单抗。的单克隆抗体)可以靶向清除C%0阳性的细胞,它的问世和应用对于DLBCL的治疗也是一个划时代的标志。DLBCL的一个特点就是肿瘤细胞高表达CD20,因此临床应用利妥昔单抗联合CHOP(弘CHOP)来治疗DLBCL患者。与单纯CHoP方案相比,△CHOP明显提高了患者的生存期。法国成人淋巴瘤研究组(GELA)对60~⑽岁的老年初治DLBCL患者进行了随机8个周期CHoP或8个周期R£HOP的临床试验。结果发现,弘CHOP组与CHOP组相比,CR率明显提高(76%比“%,P=0OO5)[12]。5年随访结果显示,弘CH0P组5年生存率58%,而CHoP组为0D^%[13]。最新的10年随访结果显示,艮CHOP组10年生存率们5%,而CHOP组仅”6%,差异具有统计学意义。从PFS期来看,弘CHOP组的中位PFS期为48年,而CHOP组仅为12年。对于sO岁以上的超高龄老年患者,法国和比利时联合进行了多中心的Ⅱ期临床试验,应用CHOP(利妥昔单抗联合减低剂量的CHOP方案)来治疗这部分患者,入选153例患者,中位年龄为83岁,结果中位生存期为20个月,2年总生存率为D^9%。因此利妥昔单抗联合化疗已成为各年龄层DLBCL的标准治疗方案。除了DLBCL外,目前利妥昔单抗联合化疗也正逐渐成为其他CD茄的B细胞淋巴瘤,如滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等的一线治疗方案。
四、多发性骨髓瘤(MM)的治疗
MM是浆细胞的恶性肿瘤,好发于老年人,诊断时患者的中位年龄为20岁16。在10年前,ⅤAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松)方案和MP(马法兰+泼尼松)方案是MM治疗的经典方案。近10年来,硼替佐米的问世改变了这一局面,也成为MM治疗新的里程碑。NF-κB的高度激活,是MM发病的重要机制.硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂,可有效抑制N⒎κB亚单位IKKa的降解,从而抑制NRKB的激活,抑制MM细胞的增殖,并促使其发生凋亡。目前硼替佐米联合阿霉素、地塞米松的PAD方案,或硼替佐米联合免疫调节剂,如沙利度胺或来那度胺的ⅤT或ⅤRD方案都已成为MM的一线治疗方案。最新的HOⅤON65临床研究[17],将眨7例初治MM患者随机分配到2组,一组患者应用ⅤAD方案诱导,干细胞移植,沙利度胺维持;另一组患者接受PAD方案诱导,干细胞移植,硼替佐米维持。结果显示,PAD方案的完全缓解率和P"期都显著优于ⅤAD方案。对于高危的MM患者,如血肌酐高于1768umo'L的患者,硼替佐米的应用,显著提高了患者的PFS期和总生存期,ⅤAD方案和PAD方案的中位PⅡ期分别为13和30个月,中位总生存期分别为21和54个月。另外,对于有17p13染色体丢失的患者,ⅤAD方案和PAD方案的中位PFS期为12和”个月,中位总生存期分别为20和弘个月,差异均具有统计学意义。这项研究提示在诱导期间和维持期间,硼替佐米可显著改善MM患者的预后。总结这10年来,l饪液恶性肿瘤的治疗进展,都有一个共同的特点,就是肿瘤特异性靶点的确立和靶向治疗的开展。由于靶向治疗的精准性,减少了非特异的杀伤,在提高治疗效果的同时,也减少了患者的副反应。靶向治疗的研究结合药物靶点的动态检测,可使血液恶性肿瘤治疗实现个体化、具体化,并最终实现疗效的最优化。
参考文献
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