Rett综合征的诊断和治疗研究进展

1966年Andreas Rctt首先描述了Rett综合征(RIT)病例,2010年国际Rm临床研究协会提出新的修订版诊断标准及疾病命名[1]。目前国内缺乏该新标准的系统介绍,国内从业人员对本病的认识参差不齐[2]。因此现就R叨的遗传学研究、临床诊断与治疗研究进展综述如下。

1遗传学研究

1999年Huda Zoghbi研究组苜次确定位于染色体Xq28的P2是RTT致病基因,99%的JlrEcP2突变都是新发突变,仅有不到1%的病例有家族史,迄今已报道390余种lfFCP2突变类型与Rm发病有关[34]G基因型-临床表型之问的相关性至今尚不完全清楚,ECP2突变点和突变类型不同、Ⅹ染色体失活模式不同,以及某些尚不清楚的遗传修饰因素均可能导致Rm的临床表型多样性。目前,近的经典型RW患者20%的变异型R"患者均可检测到腼″突变[四]大多数Rm患者为女性,但仍有少数男性患儿具有典型Ⅳr表现,可能的原因:(I)P2突变较轻(如末端截断突变及某些错义突变);(2)有体细胞嵌合体;(3)Khne攵1ter核型(仰,ⅩⅩb/46ⅩY或仰,ⅩⅩY);(4)核型为(47,ⅩⅩ)的男童;(5)仅见于男性的特殊突变位点,如A140Ⅴ位点突变。iÈCP2突变既可导致Rm,还可引起其他非Ⅳ叮临床表现。极少数lfFcP2突变的女性患者仅有轻微的学习障碍,甚至可能无任何临床异常。EcP2相关的非R"疾痛还可表现介于RTT和Aclman综合征之问,或者是非特异性的智力低下、有神经系统异常表现但神经影像学正常的一组难以归类的临床表型[9’121。2004年首次报道了JrECP2重复突变导致变异型Rm1。重复突变综合征女性携带者常无任何表现,但男婴表现则很严重:婴儿肌张力低下、反复呼吸道感染、严重智力障碍、语言发育迟滞、惊厥发作、孤独样表现、进行性痉挛状态,部分患者有发育倒退.

2 临床表现

RTT主要累及女性,约10000活产女婴中有1例患病,15岁以下女童患病率为。患儿出生后6个月内正常,6~18个月起病,主要表现为语言倒退、手部失用及刻板样动作,有严重的精神运动发育迟滞及倒退。1988年和2001年田Ⅱ诊断标准已有详述,现着重介绍2010年最新版诊断标准及疾病命名[1],见表1。新版标准把出生后头部生长减慢置于所有诊断指标之前,强调有此表现就应疑诊。值得注意的是,有极少数典型ⅢT男孩病例存在。虽有学者认为早发惊厥变异型Rm诊断标准并不强调有发育倒退[17],但新诊断标准中仍明确提出不典型R"必须有发育倒退,它能清楚地鉴别其他神经变性疾病。3种变异型Rm的临床及遗传特性,见表2。

该专家组[1]提出了四CP2-相关疾病”的命名定义。R"诊断除了要区分典型或不典型,还需注明其遗传变异检测情况,如:“Rm,典型”伴llfECP2突变或“Rm,不典型”伴CD¤突变。对有ECP2突变的非R叨病例,症状诊断时也应提到其基囚突变情况,如“孤独症”伴腼突变、“孤独症”伴田℃P9重复突变或“智力低下”伴ECP~9重复突变[I]。RTT被3治疗近年来,Ⅳ"的临床治疗没有实质性进步,仍然以综合治疗为主:对症治疗、物理疗法、语言训练、作业疗法等。有关R"治疗的基础研究进展包括基因调控、药物制剂、环境干预[⒙20]。

3.1基因调控MECP2调控主要有2个方向:内源性基冈再激活和外源性基因转人。失活的Ⅹ染色体经5-氮胞苷再激活,能促进腼町P2等位基因表达,但非选择性激活可导致包括多种致病基因在内的各种基因过度表达,无法用于体内研究。而目前尚缺乏特异性针对舾℃P2或有溯℃P2突变的细胞的靶向性制剂,所以该研究还有很大的挑战。体外实验显示,氨基糖苷类抗生素、化合物PTC1z及“4等可通过通读转录恢复功能完整的全长MEC”蛋白。对Ange1man模型动物神经元研究显示,拓扑异构酶抑制剂通过通读转录能有效促进其突变基因功能恢复。所以,通读转录恢复MEC⒓功能很有治疗前景[20]。基因治疗转人外源腼℃P9,它涉及到转运所用的载体、诱发插入突变及诱发肿瘤性疾病等风险。腺相关病毒9是最有临床应用前景的转基因载体。但目前尚缺乏有效的方法控制转人基因的量,而转人外源基因即使极少的过量都是极其有害的。所以,田r基因治疗完全用于临床之前还有很多问题需要解决,但它仍不失为一种极有希望的研究方向[20]。

3.2药物治疗治疗药物主要作用于腼P~9下游产物,如神经营养因子和各种神经递质。安帕金类(如CX546)或新的酪氨酸激酶受体B配体类药物,可提高脑源性神经生长因子水平,改善溯℃P2突变小鼠的呼吸功能等临床表现。胰岛素样生长因子1(IGF1)及其⒒末端三肽均有神经调节和保护功能,能部分改善i胚ECP2突变小鼠脑质量、寿命、运动及呼吸循环功能等表现,但其不能最终改变Rπ临床表型。目前已有IGF1治疗Ⅳ叮病例的初期临床试验[19]。地昔帕明抑制去甲肾上腺素再摄取,可延缓iVECP2突变小鼠呼吸异常的发病时间,同时,对已经出现临床症状的ECP2突变小鼠,也能明显改善呼吸暂停症状。但是,它不能最终改善其病程趋势及去甲肾上腺素水平[19-25]。有研究显示,通过哺乳给出生后ECP2突变小鼠补充乙酰胆碱能在一定程度上改普其运动功能,但这种症状改善比较轻,且^不能最终改善疾病进程及寿命.氨基丁酸再摄取抑制剂及⒌羟色胺1a受体激动剂,均能改善溯℃P2突变小鼠呼吸暂停等呼吸功能异常,二者联用近乎完仝改善其呼吸异常表现,极具研究价值。

3.3环境因素研究显示环境因素可延缓腼℃P2突变小鼠症状出现时间,丰富环境能显著改善断奶后腼P2突变雌性杂合子小鼠的运动协调障碍,它还可改变脑内大量基因和蛋白水平,进而改善R症状。

综上,遗传学研究提高了对RTT发病机制的认识,新的疾病诊断标准为Rm研究全球化提供了统一标准,其治疗还有待深人研究。

参考文献

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