未知来源骨转移癌病人的诊断

骨骼是多种恶性肿瘤转移的好发部位。年龄大于40岁，多发溶骨性骨破坏病例，常被诊断为骨转移癌。未知来源转移癌约占全部恶性实体肿瘤的5%[1]，这其中20%是骨转移癌。在以骨转移癌就诊的病例中，22.6%～30%没有原发恶性肿瘤病史[2]。 一般来说骨转移癌病例的预后较差[2]，诊断后的总体中位生存期为5个月，5年生存率为5%，10年为1%。尽管如此，某些肿瘤经过适当治疗后，病人生存期仍能得到延长，如激素依赖型肿瘤、甲状腺癌、精原细胞癌、结肠癌、肾癌和卵巢癌等。因此无论是对单发还是对多发骨转移癌病例，在治疗骨转移癌的同时，均应尽量明确原发肿瘤，以达到根治或全身治疗。本文研究目的是通过对不明来源骨转移癌病例的原发瘤进行规范诊断，并对诊断策略进行评估，为骨科医生寻找骨转移癌原发肿瘤提供合理方案。

1 材料和方法

2003年6月～2006年12月本中心共收治270例骨转移癌患者，其中无既往恶性肿瘤病史，来源不明的骨转移癌125例(46.30%)。男性77例，女性48例，就诊时年龄10～85岁，平均57.7岁。仅有13例病人年龄小于40岁。初诊时发现的骨转移部位包括，脊柱57例，骶骨24例，骨盆16例，股骨15例，肱骨7例，锁骨2例，肋骨2例，胫骨和肩胛骨各1例。 对于近中轴骨骼破坏的可疑转移癌病例收集病史，根据既往有无患恶性肿瘤情况，确定不明来源骨转移癌病例并对其进行评估，诊断原发肿瘤步骤如下：

(1)进行常规体检，对乳腺或前列腺和甲状腺需重点检查，有阳性体征(发现肿块)的，对重点脏器进行特殊检查。

(2)如体检未能发现原发肿瘤，则进行实验室检查和同位素骨扫描，项目包括血沉、碱性磷酸酶、肿瘤特异抗原等检查，血清蛋白电泳显示为多发骨髓瘤的病例被从研究中排除。肿瘤抗原为阴性且骨扫描为单发病变的病例，考虑为原发骨肿瘤。

(3)其余病例进行进一步影像学检查，包括受累骨的X线平片，胸部平片和(或)CT，腹部和盆腔B超和(或)CT，泌尿系统B超。

(4)对仍不能明确原发瘤的病例，如转移癌诊断不明可进行穿刺或切开活检;转移癌诊断明确，有适应证的病例进行肿瘤切除内固定等手术。术后通过普通HE染色切片及免疫组化检查，明确原发肿瘤。

(5)最终对未能明确原发肿瘤的骨转移癌病例进行定期随诊复查。 图1可疑骨转移癌病例的诊断流程 分别计算各种检查结果发现原发肿瘤的阳性率。在病理检查中，根据能够确定或提示转移癌来源的病理结果例数，计算总体病理诊断阳性率。 所有病例通过门诊或电话通信随访，按照是否找到原发瘤，分为两组，统计分析采取Kaplan-Meier生存曲线方法及Log-rank检验，P<0.05具有统计学意义。

2 结果

应用该诊断步骤，在125例病人中发现了88例的原发肿瘤(70.4%)。在找到原发瘤的88例病人中，50例(40%)位于肺脏，10例(8%)位于肾脏，7例(5.6%)位于前列腺，6例(4.8%)位于肝脏，5例(4%)乳腺、甲状腺和胃各3例(2.4%)，其他位于宫颈及卵巢、膀胱、结肠各1例(3.2%)。 对各种不同的诊断方法进行评估(表1)。 在全部病例中，体检仅发现了12例(9.6%)的原发病灶，包括6例前列腺，肝脏、肾脏、甲状腺、乳腺、宫颈、卵巢各1例。

实验室检查中，54例(43.2%)存在肿瘤特异抗原异常，其余71例(56.8%)未发现异常。50例肺癌中，22例存在CEA，CA199，CA125及NSE等异常;10例肾癌中3例存在CEA, CA199, CA125异常;7例前列腺癌中6例PSA异常;6例肝癌中3例AFP异常;5例乳癌中4例CEA，CA125，CA153, CA199异常;未知来源肿瘤中12例存在肿瘤抗原异常。32例(25.6%)ALP升高，29例 (23.2%)ESR升高。 骨扫描结果显示，25例(20%)为单发病灶，100例(80%)为多发病灶。 共有75例(60%)病人经影像学检查发现原发肿瘤。通过胸部X线平片确诊了37例肺部原发肿瘤，占全部病例的29.6%;肺部CT诊断了另外8例(6.4%)X线片未见异常的病人的肺部肿瘤。腹部及盆腔CT发现12例(9.6%)原发恶性肿瘤，包括肾癌6例，肝癌3例，胃癌2例，前列腺癌1例。在进行脊柱及骨盆MRI检查中还发现肺、卵巢、前列腺原发肿瘤各1例，以及2例其他脏器转移。B超检查发现原发肿瘤15例 (12%)，包括肝脏、前列腺、肾脏各4例，甲状腺、乳腺、卵巢各1例，以及其他脏器转移11例。 全部病例接受了外科手术，其中15例仅进行了活检。病理检查结果中能够明确原发瘤诊断的有53例，能够提示诊断的有30例;在另外35例患者中，组织学诊断为未分化、分化较差的癌或腺癌，其结果不能指导原发恶性肿瘤的寻找;在其余7例患者中，病理结果与其他检查结果不符。总体病理诊断阳性率为66.4%。

125例病人中，36例失随访，随访时间1～46个月，平均14个月。发现原发肿瘤组的中位生存期21个月，1年生存率58.57%;未发现原发肿瘤组的中位生存期8个月，1年生存率22.93%。两组间具有显著性差异(P=0.001)，K-M生存曲线。

3 讨论

来源不明的骨转移癌，可能是原发肿瘤出现了自行消褪，例如黑色素瘤;也有可能是原发肿瘤的恶性进展更偏重于转移而不是局部生长。这种缓慢生长的微小原发肿瘤，可能在早期就出现了明显的远处转移。因此，有时各种检查甚至是尸检也不能有效发现原发肿瘤。文献报道27%～38%的骨转移癌病例无法找到原发病灶[3]。 据估计，在美国每例未知来源转移癌病人的标准诊断费用在4 500～18 000美元之间，每年总花费15亿美元[4]。但未知来源转移癌病人的生存时间却较短，平均生存期为8.1个月，只有18%的病例生存期超过1年[5]。因此需要从针对不同部位的众多检查项目中选择高效而相对低廉的检查手段，对不明来源骨转移癌的原发瘤进行诊断。能够明确原发瘤的病例通常可接受适当的治疗，因此在本研究中，未能找到原发瘤的病例生存时间明显缩短。 诊断未知来源骨转移癌应遵从以下顺序进行。

首先是了解病人的年龄、病史及发病部位。应鉴别原发恶性骨肿瘤。在40岁以上的病例中，骨转移癌的发生率高于软骨肉瘤等原发恶性骨肿瘤。骨转移癌一般位于四肢骨的近端或脊柱，最常见原发部位包括肺、肾、前列腺、乳腺和甲状腺。在有原发恶性肿瘤病史的病例中，乳腺癌和前列腺癌是最常见的骨转移来源，而在未知来源骨转移癌，多数来自肺或肾[6]。本研究的结果也证实，40%的原发瘤位于肺脏，8%位于肾脏，5.6%位于前列腺，4.8%位于肝脏，4%位于乳腺。这可能是由于肺或肾脏的肿瘤平时不易发现，可以生长至较大体积而无症状，也有可能是因为这些肿瘤比乳腺或前列腺癌更容易早期转移。因此通过对胸腹腔脏器的检查，可能发现多数的原发肿瘤。对于乳腺等在来源不明的骨转移癌病人中较少见的原发部位，除非病史和体检证明存在异常情况，不必即刻进行特殊检查。

而后是体检。由于多数原发肿瘤通常位置深在，且体积较小，有时很难通过体检获得阳性结果。Rougraff等报道[7]，仅有8%的病例通过体检能够发现原发肿瘤。体检的重点应放在前列腺、乳腺、甲状腺和腹部，这样有可能获得较多提示。在作者的研究中，7例前列腺癌中6例前列腺体检异常。 化验检查和骨扫描一般难以确定肿瘤来源，其主要作用是评估病人的一般情况，排除多发性骨髓瘤和提示转移癌的可能。从本研究的结果中可以发现，虽然转移癌病人常有血沉、碱性磷酸酶、肿瘤抗原等异常，但除了PSA和AFP具有指导意义外，其他结果通常缺乏特异性。尽管如此，将肿瘤抗原检查和骨扫描结合起来，还是对诊断有一定指导意义。由于骨转移癌中近半数病例肿瘤抗原升高，且骨扫描中80%为多发病灶，因此肿瘤抗原正常且显示为单发病灶的病例应考虑原发骨肿瘤的可能。

下一步的诊断策略是影像学评估，多数病例是通过此方法得到确诊的。检查部位主要集中在胸腹腔脏器，检查方法主要包括平片、B超和CT等。其中最重要的是胸部X线平片，它具有简便、经济、检出率高等优点。在Rougraff等[7]的研究中，胸片可以发现43%的原发灶。在本研究中也有近1/3的病例通过胸片确诊。对于腹部、盆腔及泌尿系的B超检查也具有类似优点，可以发现相当一部分原发瘤。应用CT检查，可发现更多的病变，腹部及盆腔CT可发现30%～35%的原发瘤[8]。Katagiri报道[9]，以CT为主的检查确诊率达88%。当然全面的CT检查也增加了费用。还有应用PET及全身核磁进行骨转移癌诊断的报道[10]，虽然效果良好，但费用较高，尚难以推广。

如果经过以上检查仍未能发现原发肿瘤，就需要通过活检或术后病理检查以明确诊断。普通的病理结果多数情况下只能证实转移癌的诊断，很少能够鉴别原发癌的部位。不明来源转移癌中50%为分化或中等的腺癌，30%为分化较差或未分化腺癌，15%为鳞癌，5%为未分化肿瘤[8]，而通过免疫组化检查可获得部分原发瘤的有关信息，特别是区别未分化肿瘤。与临床病史及其他检查结合可在高达72%的病例中分辨肿瘤细胞的来源[11]。结合CK7、CK20、CA125、CEA、TTF21等免疫组化检查可以有效诊断肺癌、结肠腺癌及卵巢癌等不易区分的肿瘤[12]。由于来源不明骨转移癌病人的预期生存期较短，是否应当尽早进行活检以明确诊断，避免高代价的检查呢?作者认为还是应在充分检查准备的基础上进行活检手术。这是因为，如果通过其他检查明确诊断原发肿瘤，可以避免不必要的活检手术;当病变为原发骨肿瘤时，盲目错误的活检将影响保肢手术的进行;通过其他检查可以选择最容易、最安全的活检部位;肝脏、肾脏肿瘤通常血供丰富，无准备的手术可造成大出血;有效的辅助检查结果，能够缩小免疫组化检查范围，提高病理诊断的有效率。在本研究中，总体病理诊断阳性率为66.4%，是重要的确诊方法。但病理检查的单独确诊率只有42.4%。因此不应过于依赖病理，必须在一定辅助检查的基础上再结合病理结果，这将有助于提高诊断准确率。

较难处理的临床问题是遇到缺少既往恶性肿瘤病史的病理骨折病例。既需要解决骨骼固定问题，又需要鉴别是否为原发骨肿瘤，避免失去保肢机会。同时由于病人存在骨折和疼痛，无法进行大量的辅助检查。对于这类病人，作者建议在简单化验和X线、CT检查后，进行活检。在活检排除原发骨肿瘤之前就进行内固定手术是不恰当的。

综上所述，未知来源骨转移癌经过规范的诊断程序，在大部分病例可以发现原发肿瘤，从而得到有效治疗，延长生命。

4.参考文献

[1] Levi F, Te VC, Erler G,et al.Epidemiology of unknown primary tumors[J]. Eur J Cancer,2002, 38:1810-1812.

[2] Destombe C, Botton E, Le Gal G,et al.Investigations for bone metastasis from an unknown primary[J].Joint Bone Spine,2007, 74:85-89.

[3] Vandecandelaere M, Flipo RM, Cortet B,et al.Bone metastases revealing primary tumors. Comparison of two series separated by 30 years[J].Joint Bone Spine,2004, 71:224-229.

[4] Dowell JE.Cancer from an unknown primary site[J]. Am J Med Sci, 2003, 326:35-46.

[5] Chorost MI, Lee MC, Yeoh CB,et al.Unknown primary[J].J Surg Oncol,2004, 87:191-203.

[6] Rougraff BT. Evaluation of the patient with carcinoma of unknown origin metastatic to bone[J].Clin Orthop Relat Res, 2003,415:105-109.

[7] Rougraff BT, Kneisl JS, Simon MA.Skeletal metastases of unknown origin:a prospective study of a diagnostic strategy[J].J Bone Joint Surg Am, 1993, 75:1276-1281.

[8] Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J,et al.Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary[J]. Eur J Cancer, 2003，39:1990-2005.

[9] Katagiri H, Takahashi M, Inagaki J,et al.Determining the site of the primary cancer in patients with skeletal metastasis of unknown origin[J].Cancer，1999, 86:533-537.

[10]Schmidt GP, Haug AR,Schoenberg SO,et al.Whole-body MRI and PET-CT in the management of cancer patients[J]. Eur Radiol, 2006,16:1216-1225.

[11]van der Gaast A, Verwij J, Planting AS,et al.The value of immunohistochemistry in patients with poorly differentiated adenocarcinomas and undifferentiated carcinomas of unknown primary[J]. J Cancer Res Clin Oncol,1996, 122:181-185.

[12]沈丹华,郭卫,杨毅,等.骨转移癌临床及病理学研究[J].中华病理学杂志, 2006, 35:324-327.