弥漫大B细胞淋巴瘤临床病理特点及预后因素分析

作者              作者单位

刘海生   河北医科大学第四医院血液内科

刘丽宏   河北医科大学第四医院血液内科

李书梅   河北医科大学第四医院病案室

姚影珍   河北医科大学第四医院血液内科

高玉环　河北医科大学第四医院血液内科病案室

The relationship between the patients’ prognosis and the clinical pathological chracteristics of diffuse large Bcell lymphoma LIU Haisheng*, LIU Lihong*, LI Shumei, et al. *Department of Hematology, The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China

【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the patients’ prognosis and the clinical pathological chracteristics of diffuse large Bcell lymphoma (DLBCL). Methods The data of 114 patients with DLBCL who received CHOPlike treatment were retrospectively analyzed in order to find out the relationship between the patients’ prognosis and the clinical pathological chracteristics of diffuse large Bcell lymphoma.Results The nonGCB type DLBCL accounted for 70% in all the patients; CHOPlike chemotherapy could get 64.9% continuous remission rate. By univariate analysis,the parameters including ECOG score(0.038), serum LDH levels(0.000),B symptom(0.021),hemoglobin levels(0.006)and bulky disease(0.018)could affect the therapeutic effect.Conclusion Chinese people are mostly nonGCB type DLBCL, and ECOG score, serum LDH level, B symptom, hemoglobin levels and bulky disease play an important role in estimating the patients’ prognosis.

【Key words】 lymphoma,large B cell,diffuse;clinic;prognosis

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的一种侵袭性淋巴瘤，经过联合化疗后有近半数的患者可以长期生存。虽然疗效不断提高，但仍有相当一部分患者经一线治疗后不能完全缓解或在缓解后复发。识别这些高危患者，进而根据患者危险因素对治疗方案进行个体化的调整以期进一步提高治愈率是目前DLBCL基础与临床研究的热点。我们回顾性分析了我科收治的DLBCL患者的临床病理学特点及预后相关因素，以期为基于患者危险因素的治疗方案个体化调整提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年11月至2009年11月我科收治的114例DLBCL患者，其中男55例，女59例;年龄14～84岁，中位年龄52岁;患者接受联合化疗满4疗程并有完整临床及随访资料。所有患者均行组织活检，经病理学及免疫组化确诊;参照Hans等[1]标准，根据肿瘤标本CD10、MUM1及Bcl6的表达情况进行分子/免疫分型。患者行血常规及血液生化检查、骨髓穿刺涂片和颈、胸、腹、盆腔CT平扫并按照Ann Arbor标准进行分期。

1.2 治疗方法 患者在治疗前除外活动性感染、严重的心肺肝肾功能不全及活动性乙型肝炎。治疗方案为CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)样方案，每21天进行1次为1个疗程，4个疗程后进行疗效评价，有大病灶的患者给予累及野40～45 Gy常规分割放疗。完全缓解的患者在完成总疗程后进入随访程序。

1.3 疗效判断 疗效判断根据Cheson等[2]标准进行。将患者根据疗效进一步分组：患者在4疗程后获得完全缓解(CR)，并维持CR到本研究截止时间的归为A组(持续完全缓解);患者在4个疗程后不能获得CR，或是获得CR，但是在随访过程中复发的则归入B组。

1.4 观察指标 记录与疾病相关的临床病理学特征，包括反映肿瘤特征的指标(肿瘤结外浸润情况、有无大病灶、疾病分期、血清LDH水平、肿瘤标本Ki67及bcl2表达情况)，反映患者特征的指标(年龄、机能状态的ECOG评分、治疗前血红蛋白水平、是否有B症状)和反映患者免疫状态的指标(肿瘤组织T细胞浸润的情况、治疗前患者外周血淋巴细胞计数)，分析患者临床病理学特征与疗效的关系。

1.5 统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件，频数比较采用Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床病理学特征 有40.4%(44/109)的患者病变原发结外，结外原发的常见部位包括胃肠道、纵隔、扁桃体、甲状腺、乳腺等;有62.2%(69/111)的患者存在结外浸润，结外浸润的部位包括纵隔胸腺、扁桃体、甲状腺、皮肤、胃肠道等部位。有39.2%(38/97)的患者在初诊时存在贫血。分子/免疫学分型的结果显示，生发中心来源(GCB)患者占30%(12/40)，非生发中心来源(nonGCB)患者占70%(28/40)。见表1。

2.2 进一步分析与疗效相关的因素 患者治疗前的ECOG评分、血清LDH水平、B症状、大病灶以及血红蛋白水平对患者疗效的影响有统计学意义(P<0.05)。局限期和进展期患者的持续完全缓解率分别为72.9(35/48)和54.8%(23/42)，但差异无统计学意义(P>0.05)。患者的年龄、结外浸润情况、T细胞浸润、Ki67和bcl2表达情况、初诊时患者外周血淋巴细胞计数(0.104)对患者疗效的影响无统计学意义(P>0.05)。见表1。表1 114例患者临床病理特征及其预后意义注：*0～25%为+，25%～50%为++，50%以上为+++;#表达水平在25%以上为阳性

2.3 疗效 截至2009年12月，中位随访13个月(3～24个月)，患者总的持续完全缓解率为64.9%(61/94)。

3 讨论

DLBCL是最常见的一种侵袭性淋巴瘤，经过CHOP样方案治疗，约半数的患者可以获得治愈。DLBCL在治疗后获得CR并维持CR是治愈的前提，目前许多研究显示治疗后的CR与患者的总生存密切相关[3]。本研究以持续完全缓解作为最终疗效判断的指标，发现DLBCL在CHOP样方案联合化疗后可以获得64.9%的持续完全缓解。对40例患者进行的分子/免疫学分型的结果显示有70%的患者属于非生发中心来源，这与此前国内的研究基本一致[4],提示我国DLBCL患者中以预后较差的非生发中心来源为主。

与疗效相关的单因素分析显示：患者治疗前的ECOG评分、血清LDH水平、B症状、大病灶以及血红蛋白水平对患者疗效的影响具有统计学意义(P<0.05)。大病灶和血清LDH水平升高是反映肿瘤特征的指标，往往提示高肿瘤负荷，患者常规方案疗效欠佳，需要考虑新的治疗策略来克服这些危险因素，加大化疗药物的剂量、免疫靶向药物的应用以及一线造血干细胞移植的应用可能需要在这些高危患者中进行进一步的研究。而ECOG评分、B症状和治疗前血红蛋白水平主要反映了患者的一般情况，提示在疾病治疗过程中，还要重视患者的机能状态，酌情加强支持治疗并根据患者一般情况对治疗方案进行个体化的调整，以进一步提高疗效。

我们的资料显示，有39.2%(38/97)的患者在初诊时存在贫血，这与Truong等[5]的数据相一致，他们发现恶性淋巴瘤患者在治疗前约有34%的患者存在贫血。目前国外大多数的研究均提示患者初诊时如有贫血，则预后不良。贫血除了使患者一般情况差、对治疗的耐受性低以外，还有研究显示贫血患者更有可能对化疗不反应或反应较差[6];还有资料显示，在淋巴瘤诊断之前，一些患者就已经出现贫血[7]。所以贫血对肿瘤细胞生物学行为、尤其是耐药性的影响、贫血与肿瘤发生之间的关系，还需要进行更深入的研究。

我们的资料显示局限期和进展期患者的持续完全缓解率分别为72.9%(35/48)和54.8%(23/42)，但差异无统计学意义(P=0.082)，考虑到本研究随访时间偏短、入组患者偏少，还需要进一步扩大研究的规模才能进一步肯定。此外，我们没有发现患者的年龄对疗效的影响具有统计学意义(P=0.354)，这可能与支持治疗手段增多使老年患者治疗相关并发症减少、能够耐受接近标准剂量的化疗有关，当然，还需要进行更大规模的临床研究才能最终得出结论。另外，我们的资料显示有40.4%(44/109)的患者病变原发结外，结外原发的部位以胃肠道、扁桃体、甲状腺和乳腺多见;有62.2%(69/111)的患者存在结外浸润，目前的资料并没有发现结外浸润与疾病预后之间的关系(P=0.488)。

目前认为患者的免疫功能状态及机体免疫系统对肿瘤的反应与患者的预后相关。有研究显示治疗前患者外周血淋巴细胞计数能在一定程度上反映机体的免疫功能状态，淋巴细胞计数减少的患者预后往往比较差[8]。而肿瘤浸润免疫细胞也和患者的预后相关[9]。但是我们的研究并没有发现治疗前淋巴细胞计数以及肿瘤标本中浸润T细胞与患者预后之间的关系(P值分别为0.104和0.114)，一方面可能与观察例数偏少、随访时间偏短有关，另一方面，考虑到免疫系统是作为一个“网络”来发挥最终作用的，还需要对外周血以及肿瘤浸润标本中淋巴细胞亚群的变化做进一步的研究。

目前多数的研究显示Ki67与患者的预后相关，肿瘤细胞增殖越活越，则患者预后越差[10]，但也有人认为Ki67 表达低时患者的预后不良[11]。我们的资料显示不同Ki67水平的患者，其预后间差异无统计学意义(P=0.972)，这可能需要综合考虑肿瘤细胞增殖与化疗敏感性之间的关系：增殖活跃时，肿瘤细胞一般对化疗药物比较敏感，近期疗效好但是疾病容易复发;增殖不活跃时，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性较差，但同时肿瘤可以较长时间维持在较稳定的水平，患者的生存期可以比较长。当然， Ki67预后意义的最终确定还需要进行进一步的研究。而对于bcl2,一般认为阳性表达的患者预后欠佳，并且bcl2和FOXP1的表达与DLBCL的非生发中心表型相关[12],但也有研究发现Bcl2的表达对患者的预后没有明显的影响[13]，这可能源于不同单位在判定Bcl2阳性的标准上存在差异，我们的研究因入组患者规模有限，还需要进一步统一标准并扩大研究的规模。

【参考文献】

1 Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large Bcell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood, 2004,103: 275282.

2 Cheson BD， Pfistner B, Juweid ME，et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol, 2007, 25:579586.

3 沈杨,姚钰,李军民. RCHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的预后因素分析.中华血液学杂志，2008，29:252257.

4 叶子茵，曹亚兵，林桐榆，等. 弥漫大B细胞淋巴瘤免疫表型分型与预后的关系. 中华病理学杂志,2007,36:654659.

5 Truong PT, Parhar T, Hart J, et al. Populationbased analysis of the frequency of anemia and its management before and during chemotherapy in patients with malignant lymphoma. Am J Clin Oncol, 2009,22 [Epub ahead of print] .

6 Morrow TJ, Volpe S, Gupta S, et al. Anemia of cancer in intermediategrade nonHodgkin’s lymphoma. South Med J, 2002,95:889896.

7 Edgren G, Bagnardi V, Bellocco R, et al . Pattern of declining hemoglobin concentration prior to cancer diagnosis. Int J Cancer, 2009,17 [Epub ahead of print].

8 Oki Y, Yamamoto K, Kato H, et al. Low absolute lymphocyte count is a poor prognostic marker in patients with diffuse large Bcell lymphoma and suggests patients’ survival benefit from rituximab. Eur J Haematol, 2008,81:448453.

9 Chang KC, Huang GC, Jones D, et al.Distribution patterns of dendritic cells and T cells in diffuse large Bcell lymphomas correlate with prognoses.Clin Cancer Res, 2007,13:66666672.

10 Jovanovi MP, Jakovi L, Bogdanovi A, et al. Poor outcome in patients with diffuse large Bcell lymphoma is associated with high percentage of bcl2 and Ki 67positive tumor cells. Vojnosanit Pregl, 2009 ,66:738743.

11 Hasselblom S, Ridell B, Sigurdardottir M, et al. Low rather than high Ki67 protein expression is an adverse prognostic factor in diffuse large Bcell lymphoma. Leuk Lymphoma, 2008,49:15011509.

12 Nyman H, Jerkeman M, KarjalainenLindsberg ML， et al. Bcl2 but not FOXP1, is an adverse risk factor in immunochemotherapytreated nongerminal center diffuse large Bcell lymphomas. Eur J Haematol, 2009,82:364372.

13 Uccella S, Placidi C, Marchet S, et al. Bcl6 protein expression, and not the germinal centre immunophenotype, predicts favourable prognosis in a series of primary nodal diffuse large Bcell lymphomas: a single centre experience. Leuk Lymphoma, 2008,49:13211328.