中药不良反应产生的原因及对策

作者        作者单位

李鹂    香港理工大学，中国 香港

欧伟文  香港理工大学，中国 香港

李毅    香港理工大学，中国 香港

汪国成  香港理工大学，中国 香港

中药是我国传统文化的瑰宝，是人们长期与疾病斗争的经验总结。几千年来，中药为中华民族的繁衍昌盛，为人民群众的健康保健作出了巨大的贡献。然而，近年来关于中药不良反应的文献报道屡见不鲜，引起了人们对中药安全性的担忧，严重影响着中医药的可持续发展。如何正确地看待中药不良反应，为中药制定科学合理的应用策略，已成为摆在中医药工作者面前刻不容缓的课题。为此，本文就目前中药不良反应的发生原因及对策等方面作一综述。

1 中药不良反应现状

近年来，中药不良反应报告的数量和涉及品种数量有增多的趋势。据文献报道，有学者对1980～1999年近20年中药不良反应个案报道研究表明，除滥用、误用、中毒的病例报告，共发生中药不良反应2732 例，其中1980～1989 年发生不良反应280 例，涉及143个品种;1990～1999 年发生不良反应2452 例，涉及435 种药物;在2732 例不良反应个案中，中药注射剂引起的不良反应1156 例，占总数的42%[1]。另外，据统计结果显示，2001～2003 年中药不良反应报告数量占不良反应报告总数的13.5%，其中中药注射剂的不良反应报告占中药不良反应报告总数的77.2%。2001年涉及152个品种，2002年涉及320个品种，2003 年涉及663个品种[2]。同时，随着中药在世界应用的日益广泛，中药不良反应也越来越引起国际的关注。截止2004-05，世界卫生组织共收到有关中草药的可疑不良反应报告就达11716份[3]。

2 中药不良反应的类型

中药不良反应常见类型为副作用和毒性反应。

副作用是在治疗剂量内伴随药物疗效而发生的一些与治疗目的无关的意外有害作用。主要表现为轻微头昏、嗜睡、口干、乏力、食欲减退、胃肠道不适等症状。

毒性反应是指药物引起的生理生化功能异常和病理改变，甚至危及生命。临床上可造成肝脏损害、肾脏损害，引起变态反应、过敏性休克和溶血反应等。表现在心血管系统为心悸、胸闷、心律失常等;在神经系统为眩晕、头痛、惊厥、抽搐、呼吸抑制等;在消化系统为胃肠不适、恶心、呕吐、腹泻、上消化道出血、便血等;在造血系统为溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少性紫癜及再生障碍性贫血等;泌尿系统为肾功能衰竭、尿路上皮癌等，其他系统亦可发生药物不良反应。

3 中药引起不良反应的原因

3.1 药物因素

3.1.1 品种混淆由于历史原因，中药的品种繁多，同名异物、同物异名现象普遍。一种中药来源不同，不仅所含化学成分及药效有差异，而且毒性强弱也不相同。如同一味中药“木通”，有“川木通”和“关木通”之分，前者为毛茛科植物小木通或绣球藤的干燥藤茎，主产于四川、贵州和湖南等地，毒副作用很小;而后者为马兜铃科植物，主产于东北三省，其内含有马兜铃酸A、B、D及其衍生物，可损伤肾小管及间质，长期服用甚至可致肾功能衰竭而死亡[4]。

3.1.2 药物污染随着我国农业的发展，由于较为普遍地使用大量含有机氯、有机磷等成分的农药且含有铅、铬、砷等有害金属的工业废料、废水、废气等对土壤、空气等自然环境的污染愈加严重。这些污染源必然会对中药种植造成影响，有的可能较长期残留在被污染的环境和植物内。如属有机氯类除虫剂的666、DDT等，在土壤中降解消失的时间较长，据研究前者需3～10年，后者需4～30年。人一旦服用这样的药材，亦会导致蓄积性中毒，出现各种各样的不良反应。

3.1.3 来源差异中药因产地不同，生长环境和自然条件会影响药材的质量。同一地区所产的药物，也会因生长年限、采收季节不同而影响药材中活性物质的含量。如乌头含乌头碱、中乌头碱等有毒成分，对人体毒性很强，其含量多少是衡量乌头毒性大小的主要依据，常因产地不同而含量差别很大。四川南川产的乌头的毒性是北京西郊的2倍、甘肃的3.2倍[5]。又如芍药在5，7，11月采集时其芍药苷的含量分别为7.2%，3.3%，9.4%[6]。所以在用药时，因其有效成分含量不同应有所增减，以防药效不达或用量过大而造成不良反应发生。

3.2 药物使用

3.2.1 炮制不规范中药经炮制后可以降低或消除药物的毒性，提高药效。因此，中药在进入临床使用和制剂投料前均应经过严格、规范地炮制。尤其是毒性药物，如果未按要求进行加工和炮制，就会发生中毒。如川乌、草乌中的双酯类生物碱，其致死量为3～4 mg。人口服0.2 mg即可中毒。经炮制后，双酯类生物碱水解成毒性较小的苯甲酰乌头胺，并进一步水解成乌头胺，其毒性仅为双酯类生物碱的1/2000。因此，含乌头类的方剂需先煎、久煎，以降低其毒性。

3.2.2 长期服用中医对于同一病证的治疗讲究守法不守方，即不是一个方子一成不变地长期服用，而是要在使用一段时间后对药量重新进行调整。很多中药服用时间过久，容易出现依赖性和蓄积中毒。如服用朱砂安神丸可以降血压、安神，但服用过久，可以造成慢性汞蓄积中毒。

3.2.3 剂量不当每味中药都有其限定用量，这是中医在长期临床实践中对中药运用的经验积累。剂量过小，血液浓度低，产生不了治疗作用。剂量过大，生理活性强烈，必然产生毒副反应。如肉桂过量会发生血尿;巴豆常用量可通便去积，过量使用则水泻不止，有生命危险。

3.2.4 配伍不当历代医药学家在实践中对中药的毒副作用已有认识，将中药毒性归为“小毒、有毒、大毒、极毒”，总结出“十八反、十九畏”等禁忌和“相须、相使、相畏、相杀、相反”等中药配伍理论来减少毒性，增强疗效。中药配伍应用是中医用药的主要形式。中药的使用讲究君、臣、佐、使的配伍原则。配伍得当，可使其相互协调、增强疗效、降低毒性。如用“相制”的配伍方法降低毒副作用。如四逆汤，方剂中用甘草、干姜和附子配伍，就制约了附子的毒性。对某些相恶、相反的药物要避免同时使用，否则会降低药效或增加毒副作用。如黎芦与人参同时使用，黎芦的毒性就会超过它本身毒性的好几倍，极易引起中毒。

3.2.5 剂型和给药途径的改变中药在不同的剂型如汤、丸、散、酊、注射剂等中，所显示的总体毒性也有所不同。故《本经》指出：“药性有宜丸者，宜散者，宜水煮者、宜酒渍者，宜膏煎者，亦有一物兼备者，亦有不可入汤、酒者，并随药性，不得违越。”中药多为复方制剂，成分复杂，在其有效成分、药理、毒理、疗效等不甚明了的情况下，轻易改变剂型，尤其是在缺乏科学与有效的内在质量控制手段、制剂工艺尚不够完善的情况下制成注射剂，极易发生药物不良反应。例如双黄连制剂，其各种口服制剂和外用制剂一般比较安全，很少有不良反应，而其水针及粉针剂的不良反应报道较多，究其原因主要与中药注射剂中药物纯度不够，含有未除尽的杂质有关[5]。

3.2.6 药不对证辨证施治是中医药的灵魂，药证相符，才能起到治疗作用;药证不符，轻则与病无益，重则可能出现不良反应。如用黄连、黄芩、黄柏和大黄组成的复方来治疗实热型细菌感染，符合“热者寒之”这一中医基本治则，但同是细菌感染，若为虚寒证，还用此方治疗，不仅疗效不佳，还会出现中毒症状。可见如违反辨证论治原则，就能导致不良反应的发生。

3.2.7 煎服不合理中药的煎煮要遵循一定的法度，如先煎、后下、另煎、兑服等，均需严格执行，以免出现不良反应。如乌头类药物经久煎可破坏毒性成分，降低其毒性;若煎煮时间短，毒性成分不能有效破坏，用药后易引起不良反应。另外，由于服用不当，也易引起药物的不良反应，例如，服用对胃有刺激性的药物，如远志、桔梗，均应在饭后服用，否则极易出现胃肠的不适反应;辛热、大寒的药在服药温度上应有所讲究，前者宜冷服，后者宜热服。服药时的饮食禁忌也是不容忽视的一个方面，如不加以注意会出现不良反应，如本草文献记载的荆芥忌鱼鳖、薄荷忌蟹肉等。

3.2.8 不合理联用中西药合理的联合应用，可起协同作用，提高疗效，或减轻和消除药物的毒副作用;但若配伍不当，则可降低药效，甚至产生不良反应。例如，中药朱砂、中成药朱砂安神丸等均有镇静安神作用。西药溴化钠、溴化钾、三溴合剂也有镇静安神作用，但若同时服用，朱砂中的硫化汞与溴化物反应，产生刺激性的溴化汞，可导致药源性肠炎，出现腰痛、腹泻、赤痢样大便等。因此，中西药的联合应用，一定要充分了解合用中西药物的化学成分及其理化性质，做到合理组方，优势互补，才能达到安全有效的治疗目的，绝不能机械地相加。

3.3 个体差异人体对药物的反应常因个体差异而不同，如种族、性别、年龄、体重、遗传、生理状况等不同，对中药的敏感性、耐受性不同，如小儿、老人、孕妇、乳母这一特殊人群，较成人更易发生不良反应。这是由于儿童因其发育尚未完全，对药物的敏感性高;老年人因各系统生理机能活动的衰退，对药物的反应性及药物的体内代谢过程不同于青年，且多伴有心、肝、肾等多脏器障碍合并症，用药时同样易致不良反应;对于孕期、经期妇女更要慎用中药，以防不测。有些中药成分可通过乳汁进入婴儿体内，所以要注意乳母用药。另外敏感性体质及特异性遗传患者，对药物的反应性与常人不同，服药时更易发生不良反应，其出现毒性与药物的药理毒性及用法用量无关，完全由患者本身体质所致。如中外闻名的治疗外伤的云南白药，临床上就发生过在外敷刀伤时发生过敏性休克的危重病例[7]。

4 减少中药不良反应的对策

4.1 加强质量管理和控制保证药品质量是预防中药不良反应发生的基本条件。对于与药品质量有关的各环节，都应严格地科学管理。首先，从发展中药农业入手，对中药材种子资源、种植环境、农药使用和种植技术等进行严格控制和规范管理，建立中药材种植的GAP基地，全面提高中药材的品质，从根本上杜绝中药品种混乱现象，减少种植过程的污染。其次，在生产过程中也必须按照GMP的要求，进行严格的质量控制，以确保中药及其制剂的质量。特别对于中药注射剂，要加强中药注射剂有效成分和提取工艺的研究，尽可能去粗取精;加强中药注射剂制备工艺条件的控制，减少不同批次、不同厂家生产的同种注射剂的差异;加强中药注射剂生产环境的控制和先进设备的运用，避免由于制备过程的污染而引起不良反应;加强中药注射剂质量标准的研究，以保证制剂的稳定性和安全性。同时，在药品的流通领域，严格按照GSP的要求对药品经营全过程进行质量控制，保证提供优质的药品。

4.2 加大中药安全知识宣传针对目前人们对中药安全性认识的不足甚至是片面认识，应进一步加强宣传，使人们能全面客观地看待中药安全性问题。大众媒体要正确认识中药的安全性和有效性，做好中药不良反应的科普工作，进行科学宣传，防止误导。既要禁止违反科学原则、夸大疗效、隐瞒毒性及不良反应的错误宣传，也要防止片面夸大中药不良反应的情况。教育群众改变“中药安全无毒”的观念，正确认识中药的治疗作用与不良反应的并存。提倡在医师、药师的指导下，正确使用中药，避免不辨证使用中药、超量使用中药、随意延长疗程等现象的出现。

4.3 完善中药不良反应监测体系建立中药的不良反应报告、统计制度，完善行政管理体系，颁布有关政策、法规及技术要求，促进相关法规和制度的贯彻和实施。尤其要进一步完善中药不良反应的报告制度，通过对临床医师、药师的培训，进一步提高中药不良反应报告的数量和质量。建立中药不良反应数据库，满足国内外对中药不良反应的信息需求，指导临床安全合理应用中药，为开展中药不良反应的流行病学研究和中药毒理学研究提供线索。在中药生产企业中做好药品不良反应监测和上报的组织引导工作，企业应有责任向医师、药师和患者提供其必须知道的药物安全性资料，并合法地、合理地、忠实地、结合实际地报道药物的不良反应。另外，制药企业还应密切跟踪药品的生产过程与上市后的使用动态，加强对药品不良反应信息资料的收集整理，掌握第一手调查资料，尽可能地减少药品不良反应事件的发生。对于中药严重不良反应事件建立快速反应、紧急处理预案，并建立严重病例报告追踪调查制度。对中药严重不良反应的关联性进行分析评价时，必要时应追踪原始病案、药品生产厂家、批号及原料药的产地、采集、加工、炮制与制剂的工艺方法等。对于中药新药，由于上市前试验的局限性，一些少见、罕见和非预期的不良反应通过中药上市前的安全性评价很难发现。因此，结合中药的特点，建立新药早期预警系统和加大宣传以提醒患者合理用药，利用处方事件监测和医院集中监测等其他监测方法，通过加强中药上市后再评价工作更有利于发现药品在广泛范围内使用的安全性问题，更符合中药不良反应监测和评价的特点[2]。

4.4 科学合理用药中医理论认为疾病有寒热虚实之分，中药有寒热温凉之性，治病投药必须按照中医理论和辨证论治的原则，要因人、因时、因地、因病而异，辨证处方选药配伍，随证加减。具体用药过程中，首先要针对病情选择适当的用药时间和疗程，充分发挥药物的治疗作用，防止因药物蓄积造成对人体的伤害，尤其是有毒中药或者含有毒性成分的中成药不宜久服。其次，应注意正确的使用方法，对中药饮片严格按照先煎、后下等原则使用，特别对一些指明含毒性成分的中药，一定按规定炮制应用。另外要根据病情的缓急、用药目的以及药物的性质，选择适当的给药途径和用药方案，原则上是口服有效则不考虑注射方法。对于中药注射剂在静脉给药时，应注意不应与其他药品混合，以免化学成分的改变导致过敏反应的发生;用药时按一定比例稀释并且严格控制滴速;滴注过程中密切观察患者反应，做好抢救准备。

4.5 加强中药不良反应的研究

4.5.1 加强中药物质基础的研究中药多是复方，组成复方的每一味药中又含有多种化学成分，中药的疗效是药物多层次多靶点产生的综合作用，从而造成了产生不良反应的复杂性。随着现代科技的飞速发展，相关分析仪器及分析技术的日益成熟，特别是气相、高效液相色谱、气质联用、液质联用、放射性同位素等分析技术的广泛应用，为中药不良反应物质基础的研究提供了技术支持。只有加强对中药化学成分的研究，搞清有效成分、无效杂质、毒性成分，才能根据发生不良反应的成分，采取相应的措施，若引起不良反应的为无效成分，可在制剂过程中除去达到减毒的目的。若既是有效成分，又是毒性成分，则应研究其不良反应发生的机理，通过控制剂量、疗程、修改适应证，或改进工艺等方法避免或减少不良反应。

4.5.2 加强中药毒理学的研究中药毒理学是一门在传统中医药理论指导下，由中药学、毒理学和毒代动力学等多学科交叉而成的学科。目前，中药毒理学主要偏重于定性的毒性评价和病理描述，对阐明药物的毒性发生机制、毒副作用在服药者中发生率的个体差异等方面研究不多。对有毒中药及其成分的含量控制和“十八反”“十九畏”的研究深度不够。对有毒中药所特有的炮制和复方配伍所引起的减毒增效作用机理和限量标准缺乏深入研究，尤其缺乏评价中药毒性级别的客观实验数据和中药安全性的规范化评价标准。因此，对中药安全性评价的研究应提到相当的高度予以重视。应用日益成熟的中药血清药理学、毒代动力学、分子生物学等方法开展中药毒理学的研究[8]。对一些剧毒中草药不仅要测出单次给药的毒性剂量，还要了解长期连续给药产生毒性作用的剂量。要利用现代药理、毒理学的方法对有毒中药进行实验研究，确定治疗量与中毒量之间的关系、急性中毒的剂量、慢性中毒的主要症状和靶器官、中毒机理和解救的方法，为临床用药的安全性监护和药物的毒性防治提供依据，使安全用药建立在科学的基础上[9]。

4.5.3 加强中西药相互作用的研究研究中西药合用在吸收、分布、代谢、排泄过程中所发生的药动学变化，提供更多的资料给临床，从而减少中西药合用带来的不良反应。

5 小结

对中药不良反应应该持有辨证的观点。既要正视中药不良反应的客观事实，又要对其进行冷静地分析，防止夸大其辞或无科学数据论证的不实宣传和误导。积极探求中药不良反应研究思路，制定有效的有毒中药制用规则，建立可靠的中药不良反应评价体系，使中药真正成为“安全、有效”的药品，造福全人类。

【参考文献】

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[3] 梅全喜，曾聪彦.对中药安全性问题的探讨[J].中国药房，2007，18(12)：882.

[4] 原思通.对“中药中毒病例攀升”问题的思考[J].中国中药杂志，2000,25(10)：581.

[5] 吕维红.中药不良反应原因分析[J].疑难病杂志，2006，5(4)：316.

[6] 杜利芳，李引红.中药不良反应产生的因素[J].医药导报，2004，2(12)：976.

[7] 王海廷.云南白药粉外用导致过敏反应1例[J].中国误诊学杂志,2007，7(3)：664.

[8] 笪红远.中药毒理学研究进展[J].中药药理与临床，2005，21(6)：88.

[9] 张春霞.中药安全性研究的思考(下)[N].中国中医药报，2006-10-27.