最佳病例系列方法在中医治疗癌症疗效研究中应用探讨

中医药治疗癌症已有数千年的历史,但其较深的文化价值观烙印却使其治疗价值在现有的临床研究方法中难以得到认可。最佳病例系列(best case series,BCS)是目前国外用来评估补充和替代医学的一种高质量的研究方法,被提倡作为补充和替代医学治疗癌症研究的第一步[1]。该项目于1991年由美国癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)设立,符合循证医学关于未经过严格临床试验的疗法研究的原则,仅4～5个成功的病例系列研究就可以作一综述。笔者现就BCS研究的可行性及其方法进行相应的探讨,以期为客观评价中医药在癌症治疗中的疗效提供一定的参考。

1 最佳病例系列研究现况近年来,西方国家将主流医学之外,能补充主流医学的不足并提供主流医学不能达到的诊断、治疗和预防的方法称为补充和替代医学(complementary and alternative medicine, CAM)。在西方,癌症、艾滋病及慢性疾病患者更喜欢寻求CAM的治疗。资料显示,成人肿瘤患者在20世纪90年代初接受过CAM治疗的比例约为9%,而2000年时已升到84%,儿童肿瘤患者接受补充和替代疗法的比例也由20世纪70年代的8.7%上升为2000年的84%;美国目前至少有53所以上的医学院校设立此课程,内容包针灸、脊柱按摩疗法、推拿、顺势疗法、草药、精神与机体互动法以及自然疗法等[2]。半个多世纪以来,美国国家健康研究中心(National tumor reduction, NTR)和NCI一直在试图评价各种CAM治疗癌症的价值。1990年9月,美国国会正式要求技术评价办公室(现已撤销)对非传统癌症治疗的现状进行评价。根据OTA的报告,NCI确定了2种获得阐述数据的方法：①进行BCS研究;②进行先期临床试验[3]。并且在1991年10月,经参、众两院批准成立了替代医学实践办公室,对CAM(如草药、针灸、自然疗法等)进行科学研究及评价。NCI癌症治疗部门(即现在的NCI癌症治疗和诊断部门,Division of Cancer Treatment and Diagnosis, DCTD)进行了早期病例报告的BCS回顾研究,确认了一些如Hoxsey疗法、Gerson疗法、维生素C、苦杏仁苷等补充替代疗法。Nicholas Gonzalez博士是BCS研究的早期代表人,他从Nestle Corp获得资助,于1999年在《营养与癌症》杂志上发表了研究结果：使用顺势疗法的18例晚期胰腺癌患者中,9例生存期为1年,5例生存期2年,4例的生存期超过了3年,平均生存期为17个月,同期历史对照平均生存期5个月。正是由于这些结果,美国全国补药和选择性药物中心(National Center for Complementary and Alternative Medicine,NCCAM)提供了一项为期5年共140万美元的3期研究资金,在纽约哥伦比亚大学癌症研究中心进行研究[3]。另外,Prasanta Banerji和Pratip Banerji父子是印度PBH研究所的顺势疗法医生,他们最终收集上交了12例最完整的最佳病例,使他们在1999年获得了来自NCCAM和NCI的资助以进行后期的试验[4]。

2003年,Hufeland Klinik的BCS研究,选取德国Bad Mergentheim机构提供的27例中生存期比预期要长的患者,评审了他们2年的医疗记录,病例报告和影像数据,27例患者中有12例患者被挑选做全面审查,而其中5个(包括3个完全缓解和2个部分缓解的)被评为最佳病例。因此,NCI认为Hufeland疗法值得进一步研究[5]。美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)也依据BCS指南要求进行了癌症替代疗法——免疫增强疗法和环丙甲羟二羟吗啡酮疗法的BCS研究[6]。

2 美国癌症研究所最佳病例系列研究NCI的BCS研究是临床医生在CAM癌症办公室指导下进行的,具体步骤包括：①致电NCCAM,简要介绍研究内容,NCCAM会给临床医生发送一套资料和申请表格;②提供病例系列中每个病例的资料记录即临床数据(包括患者的体征和症状,详细的治疗历史,患者在接受补充替代疗法之前、之中以及之后所接受过的其他治疗证明;病理报告副本;医学影像学报告副本,如X光摄像、CT扫描、核磁共振图像、超声波扫描等);③提交原始的影像学结果和病理报告;④完整且面对面地把最佳病例汇报给补充替代医学癌症咨询小组[4]。然后由专家审查,以确定是否有足够证据值得进一步研究。一旦数据完整并被NCI接受,BCS报告就会被呈给补充替代医学癌症咨询小组,由其为NCCAM和NCI提供建议——是否这项措施应该继续进行,以及如何进行。每个步骤必须在前一个步骤完成后才能开始。目前,美国NCI和其他机构都采用了BCS研究方法,用以评估包括CAM癌症治疗方法的进一步研究。

3 中医药治疗癌症价值的瓶颈基于临床因素的辨证论治个体化治疗是中医在治疗癌症实践中的优势和特色。长期以来,中医药治疗癌症的大多数研究都是参照西医的临床研究模式,但严格设计的临床随机对照试验等方法却不能完全诠释中医辨证论治的个体化模式。所以,导致在大量的研究中虽然应用了对照试验但其纳入或排除标准不甚严格,数据统计结果的不真实,甚至被夸大。即使有可以体现个体化治疗的临床个案报道,也因数据的不完备或真实性而受质疑,丧失了进行进一步研究的机会。最终导致目前中医的疗效未获得西医学界及临床流行病学学界的认可,使中医治疗癌症的优势得不到充分的体现。这不仅影响中医肿瘤学科的发展,更影响中医走向世界的进程。

4 最佳病例系列研究在癌症中医治疗中的运用

4.1 研究对象依据现行的世界卫生组织有关实体瘤疗效标准,以及患者生存期情况,挑选出接受中医药治疗后认为获得最佳收益的病例。

4.2 研究方法

4.2.1 原始资料的收集BCS研究最重要的一点就是强调明确诊断,完整、准确记录研究数据,努力提高研究病例的可信度。所以,考虑进行疗效观察的基本手段是真实记录临床诊疗及随访的全过程。纳入病例的研究内容应包括以下方面。①一般资料：年龄、性别、诊断日期、中医药治疗开始的时间、详细的针对癌症的以前所有的治疗措施和治疗时间;②疾病的前期资料：包括病理诊断报告、复发和转移的病理诊断报告、在使用中医药治疗前的所有的X线、CT扫描、骨扫描、MRI等其他能确定肿瘤部位的影像学图片及报告,临床记录包括所有与疾病相关的指标和症状,其他存在恶性肿瘤和所有非恶性肿瘤的信息;③治疗资料：所有的治疗日期及药物的剂量,治疗方法不能同时使用,患者不能在接受中医疗法的同时接受已知有效的常规疗法,在常规疗法和中医疗法之间要有一段空白时间;④患者的观察记录：使用中医药治疗后的所有影像学、血液学等检查的有关资料,最后一次随访的时间和状态和/或死亡的时间及原因。⑤记录在治疗过程中的任何等级的不良反应,包括主观和客观的评价;⑥患者需要签署知情同意书,同意完整取得他们的病例,并就病例记录的真实性及准确性对其进行访谈。

4.2.2 信息平台信息平台的建立是整个研究的重要保障,临床医生将临床搜集的资料存储于这个信息平台,通过其将有关病例的回顾性的数据确认、整理出来,然后再把最终的结果通过其进行提交。最重要的是可以让患者自己参与进来,让其将每次复查的结果和各种有关疾病治疗的反应直接提交给这个平台,并进行随访记录,经过确认后临床医生和评审专家可直接使用。临床医生将数据整理出后可将其写入严谨的综述中,如果综述得到阳性结果,就可以撰写病例研究,这个研究的纳入标准可包括：①病例的诊断报告;②肿瘤被抑制的证据;③无混杂因素;④中医治疗的记录。

4.3 运用中存在的问题目前,造成最佳病例不能被确认的主要问题是缺少有关疾病的真实记录(即不能提供原始资料)以及常规治疗的惨杂。所以,如果要将BCS研究真正引入到中医癌症治疗体系中,可能会面临以下困难：①缺乏经过严格训练的研究人员;②如何将疾病的资料真实的收集和整理;③患者复查时未有规范的流程和场所,怎样去评价不同等级及不同地区医院的检查结果;④患者随访困难,尤其是偏远地区;⑤怎样与患者沟通,以使其积极配合并完整地提供资料,并顺利完成随访。如果能克服上述困难,提供严格记录的病例,就能够在研究中产生重大意义。如2004年Richard L Nahin通过对文献资料的回顾分析,纳入了24篇BGS的文章,其中涵盖了16项用于癌症治疗的补充替代疗法,约一半的研究报告了这些疗法与肿瘤缩小有关,有6篇发表在同行评审的杂志上,这6篇文献中,每项研究的应答数目在2～12名左右(平均3.5名),占所有被评价病例的6%～100%(平均40%),被评价的病例占所有病例的18%～53%(平均29%),所以其具备足够的条件让卫生决策者去进行进一步的医学研究[1]。

5 结语BCS研究为中医治疗癌症提供了一种高质量的研究方法,目前该方法在国际上有比较完善的研究指南,并已在研究中使用,其选取案例的严谨性及完整性,不仅有利于临床医生和卫生决策者客观地判断中医药的疗效。此外,通过这项研究,我们还可以从这部分被研究者身上寻找到获得中医药治疗的优势人群或共同点,使其获得临床的最佳收益。

【参考文献】

[1] Richard L Nahin. Use of the best case series to evaluate complementary and alternative therapies for cancer：a systematic review[J]. Journal of the National Cancer Institute,2004,29(6)：552-562.

[2] 何倩.消费者重塑医院——美国医院补充与替代医学的发展历程[J].中国医院院长,2006,20(12)：62.

[3] Ellen Stovall, Dr Jeffrey D White. Alternative Therapies Getting Notice Through Best Case Series Program Journal of the National Cancer Institute[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2000,27(19)：1558-1560.

[4] Banerji P, Campbell DR. Cancer patients treated with the Banerji protocols utilizing homoeopathic medicine：A Best Case Series Program of the National Cancer Institute USA[J]. Oncol Rep,2008,20(1)：69-74.

[5] Jacobson JS, Grann VR, Gnatt MA, et al. Cancer outcomes at the Hufeland (Complementary/Alternative medicine) klinik：a best-case series review[J]. Integr Cancer Ther,2005,4(2)：156-167.

[6] Carolyn M, Clancy MD. Best-case series for the use of immuno- augmentation therapy and naltrexone for the treatment of cancer[J]. Evidence Report/technology Assessment,2003,78(2)：179-183.