易损斑块的中西医诊治进展

易损斑块破裂可触发动脉内血栓形成,引起急性心脑血管事件,造成高病死率。过去的数十年,医学家们致力于对易损斑块临床诊断和治疗的研究,希望找出能准确发现易损斑块的诊断技术和有效稳定或消退斑块的治疗手段,取得了较为丰富的成果。同时中医药对易损斑块病因病机有了新认识。其多途径,多环节,多靶点,不良反应轻和治未病的优势在临床治疗易损斑块得到体现。本文就易损斑块的中西医诊治进展进行综述。

一、易损斑块概念

易损斑块的功能性概念是易形成血栓的斑块和极可能迅速进展的斑块[1]。易损斑块的组织病理学概念尚未统一,多种组织病理学特征的斑块被认为是高度可疑易损斑块:有学者提出三种组织学特征的斑块为高度可疑易损斑块[2],即炎性薄纤维帽粥样硬化斑块(TCF热),内皮被侵蚀、并富含糖蛋白基质的斑块,具有钙化结节的斑块。基于尸解的对“罪犯斑块”的回顾性研究发现[1]:伴有亚阻塞血栓形成及早期机化的破裂斑块、内部出血的斑块、严重狭窄(大于90%)的斑块、表面血栓形成的斑块以及导致血管腔偏心性狭窄的斑块均可能是易损斑块。亮黄色斑块也被认为是易损斑块[3]。综上,易损斑块是指容易形成血栓,极可能迅速进展的斑块,其组织学特征主要表现为薄纤维帽伴表面炎性细胞浸润,或有内皮损伤,或具有钙化结节,或表面血栓附着,或表面破裂,或内部出血,或狭窄程度大于⒛%,或呈偏心狭窄,或呈亮黄色等。

二、斑块易损性评估

如前所述,易损斑块的组织病理学定义尚不能给出,因此严格意义上说,目前没有一种诊断手段可以确诊易损斑块,而只能发现“高度可疑易损斑块”或者说对斑块进行易损性评估。评估手段主要包括侵人性和非侵入性成像技术以及外周血标志物检测。

1.侵入性成像技术:侵人性成像技术需要在导管室将探测仪器置人冠脉内探测斑块特征,因此只能用于有明确临床指征,需要行侵人性血管造影的患者。主要探测技术包括血管内超声(IⅤUS)、血管内超声射频分析(IⅤUS—RFandyos)、弹力图、光学相干断层成像(0CT)、近红外光谱(NIRS)、血管内核磁共振(IⅤ—MRI)、血管镜、温度图和剪力成像。这些技术可发现的易损斑块组织病理学特征及晚近文献报道的特异性、敏感性和准确率见表1。

2.非侵人性成像技术:由于受到仪器尺寸和冠脉及其血流运动的限制,非侵人性成像技术检测冠脉内斑块的效果不佳。在不具各进行侵入性检测条件时可以作为第二选择,或者对亚临床患者和尚无临床症状但具各高危因素患者进行初筛。主要包括多排CT(MDCT)、核磁共振(MRI)、正电子发射层析X射线摄影术(PET)、单光子发射计算机断层成像术(SPECT)和对比超声。这些技术可发现的易损斑块组织病理学特征及晚近文献报道的特异性、敏感性和准确率见表2。

3.外周血标志物:目前临床评价斑块易损性的标志物均为外周血可检测,临床研究证明在急性冠脉综合征(ACS)或心肌梗死(MI)患者血清中水平明显升高的指标,或者被证明随着其水平的增高,心血管事件发生危险性明显增加的指标.尚没有某一种外周血标志物,被证明特异性来源于易损斑块,而能作为易损斑块的特异性诊断标志物,就像肌钙蛋白T(dNT)之于MI一样。目前临床或科研常用的检测指标有以下几类:1)C一反应蛋白(CRP):CRP水平与斑块易损有关,是ACs患者的独立心血管危险性指标[12]。2)促进炎性因子募集的标志物:如黏附分子[包括细胞间黏附分子-1(℃AM-1),血管细胞黏附分子-1(ⅤCAM-1),P-选者素,E-选者素等]、单核细胞趋化蛋白一1(MCP-1)、巨噬细胞集落刺激因子(MC叩)等,不稳定心绞痛患者血清ICAM-1、ⅤCAM-1、P-选者素、E-选者素、MCP-1明显高于稳定性心绞痛患者,而升高的MC叩预示住院期间的不良预后[13]。3)降解纤维帽成分的标志物:主要为基质金属蛋白酶系列(MMPs):ACS患者外周血中MMP-9和MMP-2的水平明显增高[⒕]。4)炎症相关标志物:如白细胞介素(IL)、CD40配体(CD40L)、核因子κB(NF-κB)等,血清IL-18/IL-1β比值是ACS患者院内不良事件发生的一个独立预测因子,是一年内冠状动脉事件复发的独立预测因素[1s]。貌似健康的患者可溶性CD40L升高与心血管事件危险性升高有关[16]。NF~κB持续性活化的ACS患者随访12个月内急性冠状动脉事件复发率明显高于NF—κB未活化的患者[17J。5)氧化应激标志物:如c,x-LDL、凝集样氧化型低密度脂蛋白受体-1(L0Ⅹ-1)、髓过氧化物酶(MP0)等。ACS患者血浆Ⅸ—LDL水平明显升高且与临床表现严重相关[18],而clx-LDL的受体L0X-1是ACs患者预后特异而敏感的生物标志物[19]。Acs患者MP0基础水平能独立预测2年后心肌梗死事件的发生[20]。6)其他:如妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A),ACS患者PAPP-A水平升高,对心血管事件发生风险有独立预测价值[21]。

综上,目前斑块易损性的评估以及易损斑块的检出多基于影像学证据、血清标志物异常和/或近期不稳定缺血事件的发生。

三、易损斑块治疗

1.系统治疗:系统性的药物治疗是稳定斑块的基石。药物治疗能减少斑块脂质成分、抗炎和抑制斑块内血管新生。目前已知可能有效的可稳定斑块的药物包括以下几类:1)调脂药;2)抗血小板聚集药物;3)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI);4)基质金属酶抑制剂;5)β受体阻滞剂;6)抗氧化剂;7)抗炎物质;8)抗生素;9)保护血管内皮细胞药物;10)血管生长抑制因子等。新的药物治疗方法仍在临床试验中。

2.局部治疗:局部治疗是在冠状动脉内对可疑斑块使用一些治疗手段,达到稳定斑块的目的。包括光力学治疗、冷冻疗法等。

3.支架治疗:冠脉支架可以通过促进内膜增生使纤维帽增厚,稳定斑块。介入治疗可以有效处理破裂斑块和有血栓形成的斑块,也能处理TCFAs,是目前治疗可疑易损斑块的主要治疗方法之一。

目前具有相对较多循证医学证据、疗效较为确切的稳定斑块治疗手段主要是调脂药物、抗血小板药物、ACEI类药物以及支架治疗。其余治疗手段尚需更多证据证实其稳定斑块的作用。即使是目前证据相对充分的药物联合应用,也不能完全预防易损斑块破裂,因此尚有较大空间探索更有效的稳定斑块治疗手段。中医药干预稳定斑块便是其中值得探索的一种治疗手段。

四、中医对易损斑块形成的病机认识

中医对于稳定斑块向不稳定斑块发展的中医病机,多从“毒邪致变”认识。任丽等[22]认为痰、瘀久留不去,蕴结不解,酿化成毒,毒成则冠脉斑块质变为易损斑块。周明学等[23]认为易损斑块的脂质核心是脂质代谢紊乱和炎症反应相互促进的结果,可看作是中医脂毒致病的结果。易损斑块表面血小板聚集,斑块内有出血,证明瘀毒也是导致斑块不稳定的重要因素,又根据易损斑块内的脂质具有高度的致血栓性,提出“毒可致瘀”,毒瘀相互影响的观点。徐浩等[24]认为瘀久化热、酝酿而生之“热毒”为毒的主要存在方式之一,同时痰、湿、浊、寒等兼夹之邪日久不去,正衰邪盛,亦可从化为毒。毒邪既成,蚀肌伤肉则使斑块趋于不稳定。易损斑块“毒邪”致病病机的理论探讨,对于研究探索中医药干预稳定斑块具有一定意义。

五、中医药稳定斑块的动物实验和临床研究动物实验和临床研究表明,具有活血、化痰、解毒、益气功效的某些单味中药或中药有效成分提取物能稳定斑块。主要包括丹参酮、丹参粉针、瓜蒌提取物、西洋参茎叶总皂苷、虎杖提取物、大黄醇提物、黄连提取物、银杏叶提取物、血竭提取物、小檗碱[2530]等。目前中药复方稳定斑块的治法主要有活血(养血)化瘀、(清热)解毒、利湿化痰(浊)、益气、养阴、滋养肝肾等,临床实际应用多是上述治法的组合。益气活血法如通心络(人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍和冰片等)L31J,参元丹(黄芪、党参、玄参、丹参、地龙、土鳖虫、水蛭、延胡索等)[32];活血化瘀法如芎芍胶囊(丿刂芎总酚和赤芍总苷)[33J;活血化痰法如痰瘀同治方(丿刂芎、栀子、山楂、红曲等)[34];利湿化痰解毒法如化湿泄浊汤(泽泻、防己、苦参、生蒲黄、虎杖、玉米须等)[35];滋阴活血清热解毒法如四妙勇安汤(金银花、玄参、当归、甘草)[36];补肾活血法如补肾活血方(熟地黄、山茱萸、山药、龟板、制何首乌、淫羊藿、肉苁蓉、当归、赤芍)[37]。上述治法通过改善斑块组织病理学形态、抗炎、调整脂代谢和抑制脂质过氧化、抑制胶原降解、减少斑块内血管新生或血肿等多途径,多环节,多靶点稳定斑块。.

六、小结与展望近年来,易损斑块的诊断和治疗不断取得进步,但尚需借助科技进步和前瞻性临床和动物试验进一步明确易损斑块的病理组织特点、发病机制以及治疗方法。目前研究提示中医药干预可以通过调节脂代谢,抑制脂质过氧化,抗炎,抑制纤维帽降解、抑制斑块内新生血管形成等机制多靶点稳定斑块。存在的问题:1。易损斑块的临床检出仍然缺乏特异性方法。2.中医药干预易损斑块的疗效缺乏客观评价。3.由于易损斑块的危害在于导致急性心脑血管事件,目前对于中医药干预减少结局事件的随机对照试验研究尚少。继续寻找特异性检查易损斑块的诊疗手段,开展以终点事件为观察对象的高质量随机对照试验,为中医药稳定斑块提供更多客观证据是今后努力的方向。

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