中西医结合分期综合治疗痛风性关节炎的随机对照临床研究

作者                               作者单位

王一飞              上海中医药大学岳阳中西医结合医院痛风专科, 上海 200437

李伯华              上海中医药大学岳阳中西医结合医院痛风专科, 上海 200437

张明                上海中医药大学岳阳中西医结合医院痛风专科, 上海 200437

徐文彬              上海中医药大学岳阳中西医结合医院痛风专科, 上海 200437

周蓉                上海中医药大学岳阳中西医结合医院痛风专科, 上海 200437

周敏                上海中医药大学岳阳中西医结合医院痛风专科, 上海 200437

痛风性关节炎属于非根治性疾病，需要长期饮食控制和药物治疗，而目前临床上尚缺乏一个合理、规范的治疗方案，所采用的治疗药物若长期服用都会对人体多个系统产生不良影响，因此积极研究、开发新的安全有效的治疗药物，规范其治疗方案就显得十分必要。我们从20余年的痛风防治实践中逐渐总结、摸索出一套行之有效的中西医结合分期综合防治痛风性关节炎的诊疗方案，能够显著改善痛风患者的临床症状，预防痛风的急性发作，有效地提高痛风患者的生活质量。2006年3月～2007年3月，我们对这一诊疗方案进行了初步的临床研究。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

纳入标准：(1)年龄在18～75岁的男性或女性;(2)符合美国风湿病协会(American Rheumatism Association, ARA)1977年制定的痛风性关节炎的诊断标准[1];(3)本次急性发作在72 h以内;(4)1个月内未使用任何治疗痛风的药物，6个月内未使用激素类药物。全部符合以上条件者方可纳入。排除标准：(1)合并心脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病者;(2)精神病患者;(3)晚期关节重度畸形、僵硬、丧失劳动能力者;(4)有消化性溃疡并处于急性期者;(5)病情危重，难以对本研究治疗的有效性和安全性做出确切评价者。符合以上任何一条者即予排除。 剔除或脱落标准：(1)对本研究中使用的药物过敏或有严重不良反应者;(2)不遵医嘱或治疗期间合并使用其他有效药物或治疗中因各种原因未能完成疗程或资料不全者;(3)治疗期间发生严重疾病，不能继续进行者。符合以上任何一条者即可剔除。

1.2 一般资料

所有病例均来源于上海中医药大学岳阳中西医结合医院痛风专科门诊，有完整病例资料，共166例。采用完全随机设计方案，应用随机数字表法，按患者就诊的先后顺序将其随机分为中药(traditional Chinese drug, TCD)组58例，西药(Western medicine, WM)组56例，中西药组52例。各组病例在性别、年龄和病程方面的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗和观察方案

各组患者均在急性发作后72 h内被纳入观察，3组病例均连续观察12周，前2周每周复诊一次，以后每2周复诊一次。观察期间若有急性发作，则分别采用各组急性期治疗方案，症状完全控制后则采用各组间歇期治疗方案，直至观察期满。服药期间停止服用其他治疗痛风的药物。各组患者均予相同的健康宣教：嘱其避免过度劳累、受冷、受湿及关节外伤等急性发作诱因;禁止饮酒;低嘌呤饮食;足量饮水;停用水杨酸类制剂、利尿剂和糖皮质激素等其他影响尿酸代谢与排泄的药物。

1.3.1 中药组治疗方案

中药组急性期治疗方案：口服虎杖痛风颗粒，由上海中医药大学岳阳中西医结合医院药剂科制剂室提供，12 g/包，批准文号为沪药制字Z05050327，每次1包，2次/d;患处关节外敷金黄膏，由上海中医药大学岳阳中西医结合医院药剂科制剂室提供，批准文号为沪药制字070201，面积略大于肿胀范围，厚度约3 mm，1次/d。间歇期治疗方案：口服茵连痛风颗粒，由上海中医药大学岳阳中西医结合医院药剂科制剂室提供，10 g/包，批准文号为沪药制字Z05050342，每次1包，2次/d。上述药物从急性症状完全缓解后开始服用。

1.3.2 西药组治疗方案

西药组急性期治疗方案：口服双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊(商品名为戴芬，75 mg/粒，德国克林格制药公司生产;批准文号为进口药品注册证号X20010192)，每次75 mg，1次/d。间歇期治疗方案：24 h尿尿酸≥3.57 mmol者[2]，口服别嘌呤醇片(0.1 g/片，上海延安万象药业股份有限公司，批准文号为国药准字H31020334)，开始每次0.1 g，1次/d，2～3周后剂量渐增至每天0.2～0.3 g，分2～3次服，维持量为每次0.1～0.2 g，1～2次/d;24 h尿尿酸<3.57 mmol者，口服苯溴马隆片(商品名为立加利仙，50 mg/片，昆山龙灯瑞迪制药有限公司，批准文号为国药准字J20040001)，每次25 mg，1次/d。上述别嘌呤醇片及苯溴马隆片均从急性症状完全缓解后1周开始服用。

1.3.3 中西药组治疗方案

中西药组急性期治疗方案：同时采用中药组和西药组急性期药物及使用方案。间歇期治疗方案：同时采用中药组和西药组间歇期药物及使用方案。

1.4 观察指标

1.4.1 临床症状积分

根据《中药新药临床研究指导原则》中中药新药治疗痛风的临床研究指导原则[3]中症状积分，并结合临床经验制定。疼痛：不痛为0分;隐约疼痛(或)酸楚不适为1分;疼痛较重，但可忍受为2分;疼痛剧烈，难以忍受为3分。累及部位：未累及任何关节为0分;仅累及单侧第一跖趾关节或拇指关节为1分;累及双侧上下肢小关节为2分;累及双侧上下肢多个关节为3分。间歇时间：一年以上为0分;一年以下，半年以上为1分;数月至半年为2分;一个月内发作多次为3分。肿胀：关节无明显肿胀为0分;关节轻度肿胀为1分;关节显著肿胀为2分;关节高度肿胀为3分。局部肤色：局部皮肤颜色正常为0分;局部皮肤颜色淡红为1分;局部皮肤颜色暗红为2分;局部皮肤颜色焮红发亮为3分。关节功能：关节活动不受限，能做各种活动为0分;轻度受限，有一个或多个关节不适或活动受限，但仍可从事正常活动为1分;明显受限，生活可自理，但不能从事一般活动为2分;卧床或坐卧，生活不能自理为3分。关节畸形：无关节畸形为0分;仅趾(指)关节肥大、变形为1分;腕、肘、膝、踝关节轻度肥大、畸形为2分;腕、肘、膝、踝关节显著肥大、畸形为3分。痛风石：无痛风石为0分;痛风石单发(直径≤1.0 cm)为1分;痛风石不多于3个(直径≤1.5 cm)为2分;痛风石多于3个为3分。全身症状：无明显全身症状为0分;低热(37.4～38 ℃)，稍觉乏力，头痛较轻为1分;发热(38.1～39 ℃)，周身不适，乏力，头痛重，食欲不振为2分;高热(39 ℃以上)，寒战，周身疼痛，倦怠乏力，厌食，头痛较重为3分。

1.4.2 急性发作持续时间

记录纳入观察时的首次急性发作至症状完全缓解所需的时间。

1.4.3 复发次数、复发率及复发症状严重程度积分

记录各组患者观察期内急性发作次数(不包括纳入观察时的急性发作)、复发率[复发率=(发作人数/组内人数)×100%]以及每次复发时的症状严重程度积分。

1.4.4 不良反应

记录观察期内各组患者出现的各种不良反应，计算不良反应发生率。不良反应发生率=(发生不良反应人数/组内人数)×100%。

1.4.5 实验室指标

治疗前、治疗2周及治疗12周时各检测一次血尿酸(blood uric acid, BUA);治疗前和治疗12周时各检测一次血肌酐(serum creatinine, SCr)和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)。

1.5 疗效评价

参照《中药新药临床研究指导原则》中中药新药治疗痛风的临床研究指导原则[3]并结合临床经验拟定疗效评定标准。临床痊愈：症状完全消失，关节功能恢复正常，主要理化指标正常;显效：主要症状消失，关节功能基本恢复正常，主要理化指标基本正常;有效：主要症状基本消失，主要关节功能及主要理化指标基本正常;无效：与治疗前相比，各方面无改善或加重。

1.6 统计学方法

采用SPSS 12.0 for Windows软件包进行统计。计数资料用χ2检验;两组计量资料为正态分布且方差齐时，组间比较用两样本t检验，组内比较用配对t检验，否则用非参数检验;多组计量资料正态分布且方差齐时，用单因素方差分析，否则用非参数检验。

2 结 果

2.1 BUA水平

在治疗前、治疗2周和12周后，中药组、西药组和中西药组组间BUA差异无统计学意义(P治疗前=0.616，P治疗2周=0.432，P治疗12周=0.086);在治疗2周后，各组BUA水平均较治疗前降低(P中药组=0.001，P西药组=0.011，P中西药组=0.026);中药治疗12周后，BUA水平与治疗2周后比较，差异无统计学意义(P=0.194);治疗12周后，西药组、中西药组BUA水平较治疗2周时降低(P西药组=0.000，P中西药组=0.016)。见表1。表1 治疗前后的BUA含量(略)

2.2 临床症状积分

3组患者治疗前的临床症状积分差异无统计学意义(P=0.619)，表明各组患者症状严重程度相当，具有可比性。3组患者治疗1周后，临床症状积分与治疗前比较有所下降(P=0.000)，治疗2周后临床症状积分较治疗1周后亦明显降低(P<0.01)，说明3种治疗方案对急性痛风性关节炎均有效果。从观察期内各次复诊时患者临床症状积分的变化趋势可以看出，各组患者在治疗1周内症状缓解幅度最大;治疗2周后，各组症状改善幅度开始减小;治疗4周后，中药组和中西药组临床症状积分变化曲线仍有一定的下降，而西药组临床症状积分变化曲线逐渐趋平，下降幅度较小。见图1。

2.3 显效时间

中药组、西药组和中西药组的显效时间分别为(1.90±1.45)周、(1.67±0.78)周和(1.76±1.18)周，差异无统计学意义(P=0.756)。

2.4 急性期临床疗效

中药组临床痊愈23例，显效21例，有效9例，无效5例，痊愈率为39.66%(23/58)，愈显率为75.86%(44/58);西药组临床痊愈15例，显效26例，有效13例，无效2例，痊愈率为26.79%(15/56)，愈显率为73.21%(41/56);中西药组临床痊愈19例，显效22例，有效9例，无效2例，痊愈率为36.54%(19/52)，愈显率为78.85%(41/52)。3组痊愈率和愈显率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.5 复发情况

观察期内，入组时首次急性期症状缓解以后，中药组共复发7人，其中第2周复发1人，第8周复发3人，第10周复发3人，复发率为12.07%(7/58)，复发时症状积分为(10.00±3.61)分;西药组共复发15人，其中第2周复发1人，第4周复发6人，第6周复发6人，第8周复发1人，第10周复发1人，复发率为26.79%(15/56)，复发时的症状积分为(12.38±1.85)分;中西药组共复发5人，其中第4周复发3人，第6周复发2人，复发率为9.62%(5/52)，复发时的症状积分为(10.75±1.89)分。3组复发率比较，差异有统计学意义(P<0.01);3组复发时的症状积分比较，差异亦有统计学意义(P<0.05)。

2.6 不良反应

观察期内各组均有部分病例服药后有轻微的胃部不适、恶心、大便次数增多等反应，适当减少剂量或饭后服药后大多消除，可继续进行观察。中药组不良反应发生率为3.45%(2/58)，西药组为21.43%(12/56)，中西药组为15.38%(8/52)，3组间不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.7 肝、肾功能

3组患者治疗前、后血SCr和ALT水平组间和组内差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

痛风是一种嘌呤代谢紊乱所致的异质性疾病，其临床特点为高尿酸血症及由此而引起的反复发作的痛风性关节炎、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石[4]。痛风性关节炎属于祖国医学“痹证”的范畴，也与历代典籍中的“历节”、“脚气”、“痛风”、“痰火毒”相类似，因其走注关节，痛势甚剧，甚如虎咬，故又名“白虎历节”。名老中医夏涵认为本病患者先天禀赋“湿热之体”，加以嗜酒、喜啖膏粱厚味，致脏腑功能失调，升清降浊无权，积生之湿热壅滞于血脉中难以泄化，兼因外感邪气，侵袭经络，致气血运行不畅，痰湿郁于骨节，客于肌肉、筋骨之间，则灼热红肿，痛不可触，日久瘀血凝滞，则致关节畸形，出现功能障碍。概括地说，急性痛风是湿热内蕴与外邪侵袭交互作用的结果，初病在经在络，以邪实为主、热痹为先，湿热痰瘀是关键;久则深入筋骨，累及脏腑，致肝肾不足、脾胃虚弱。遂以清热除湿，祛风通络为大法，仿东垣拈痛汤意，而拟虎杖痛风饮，药用虎杖、羌活、全当归、茵陈蒿、黄柏、苍术、茯苓、川牛膝、猪苓、泽泻等，用治痛风性关节炎急性期;以利湿降浊为法而拟茵连痛风饮，药用茵陈蒿、连钱草、白术、茯苓、土茯苓、泽兰、秦艽等，用治痛风性关节炎间歇期，验之临床，收效甚捷。虎杖痛风饮和茵连痛风饮经我院制成颗粒剂后，即本研究所用之虎杖痛风颗粒与茵连痛风颗粒。自1985年由夏涵老中医创建痛风专科以来，结合大量的临床实践，我们逐渐总结、摸索出一套行之有效的中西医结合分期综合防治痛风性关节炎的诊疗方案，制订了痛风中医诊疗质量控制标准，取得了显著的临床疗效。

本次研究显示，对急性期的治疗，3组在显效时间、2周内愈显率方面的差异均无统计学意义，表明3种治疗方案都能很好地缓解急性期症状。在症状缓解的同时，3组患者的BUA水平也都有所降低，中药组BUA水平略低于其他2组，差异虽无统计学意义，但仍在一定程度上表明含有虎杖痛风颗粒的治疗方案有可能同时具有缓解关节炎症状和降低BUA的双重作用，这与我们前期的相关研究结论是一致的[5]。治疗2周后，3组患者症状的缓解幅度都开始放缓;从第4周开始，西药组患者的症状已基本稳定在一定水平，而中药组和中西药组患者症状仍有一定程度的改善。这表明含有茵连痛风颗粒的治疗方案仍有进一步缓解临床症状的作用，而仅使用苯溴马隆或别嘌呤醇的治疗方案作用不明显，这与公认的降尿酸药物无缓解关节炎症状作用的观点是一致的。通过对间歇期BUA水平的比较发现，西药组BUA水平明显低于中药组，这表明含有苯溴马隆或别嘌呤醇的治疗方案能显著降低BUA水平，而茵连痛风颗粒虽有一定降低BUA水平的趋势，但不明显。在复发情况方面，含有中药制剂的两组复发率明显低于西药组，且复发时的症状严重程度也低于西药组，由此有理由认为，含有中药制剂的治疗方案在预防复发方面更有优势。在不良反应方面，西药组和中西药组有较多的胃脘不适等不良反应，多为服用双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊后出现，表明非甾体抗炎药潜在的消化道反应不应当被忽视;而虎杖痛风颗粒的不良反应出现较少，2例均为大便次数增多、质稀，但不影响生活和治疗，病人耐受性较好。值得一提的是，本研究中，中药组和中西药组患者都采用了金黄膏外敷的治疗措施，病人反映效果很好，虽然本研究没有专门针对金黄膏疗效进行观察，但凭借经验和病人的反馈，可以认为外敷金黄膏起到了很好的辅助治疗作用。

通过本次临床研究，我们认为采用中西医结合的方案治疗痛风性关节炎，能将西药疗效迅速、肯定的优势与中药作用缓和、毒副反应少以及减少急性发作的优势有机地结合起来，扬长避短，既能迅速地控制急性期症状，恢复关节功能，又能有效地控制间歇期BUA水平，预防急性发作，同时还能减轻不良反应，从而达到最佳的临床治疗效果，值得临床推广应用。

本研究对中西医结合分期综合防治痛风性关节炎的治疗方案进行了一个初步的临床观察和评价，但是由于各种原因，观察样本量偏少，观察周期过短，使得一些指标虽能反映一定的趋势，但差异无统计学意义，从而削弱了说服力;而一些药物的长期毒副反应也无法在短时间内显现，因此无法全面反映痛风性关节炎的疾病规律和各组方案详尽的优缺点，这些都有待我们在今后的工作中进一步完善。

【参考文献】

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孟昭亨. 痛风. 北京: 北京医科大学中国协和医科大学联合出版社. 1997: 142.

3 Zheng XY. Clinical guideline for new drugs of traditional Chinese medicine: Part 2. Beijing: Chinese Medical Science and Technology Press. 2002: 179183. Chinese.

郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则. 第2辑. 北京: 中国医药科技出版社. 2002: 179183.

4 Morris I, Varughese G, Mattingly P. Colchicine in acute gout. BMJ. 2003; 327(7426): 12751276.

5 Zhang M, Jin RM, Wang HM, et al. Antiinflammatory effect of gout infusion preparation (GIP) on acute gouty arthritis. Tianjin Zhong Yi Yao. 2003; 20(4): 3235. Chinese with abstract in English.

张明, 金若敏, 王红梅, 等. 痛风冲剂对急性痛风性关节炎抗炎作用的研究. 天津中医药. 2003; 20(4): 3235.