对1例心源性脑栓塞患者口服华法林抗凝治疗的分析

心源性脑栓塞是由于心源性栓子经循环系统致脑血管栓塞,引起相应供血区的脑功能障碍,占缺血性脑卒中的约20%,是缺血性脑卒中预后较差的类型。引起左心房内血液淤滞的心房颤动等心律失常、二尖瓣狭窄等瓣膜异常、伴附壁血栓的心肌梗死、扩张型心肌病和人工瓣膜置换手术后等都是心内血栓形成的原因。伴有心脏病史的卒中患者会有更高的卒中复发风险,所以通常对这类高危患者推荐采取口服华法林抗凝治疗以防止心源性脑栓塞的发生。不同患者对华法林的反应不一,个体差异较大。因此必须在有抗凝监测的条件下,依靠国际标准化比值(INR)个体化用药。通过1例心源性脑栓塞并发人工机械瓣膜置换手术后房颤患者抗凝治疗的典型病例,讨论关于抗凝治疗的必要性、抗凝强度的确定、影响华法林抗凝作用的相关因素、发生INR异常升高和出血并发症的对策等临床药师关注的重点问题。

1入院情况

患者,男,36岁。因“突发左侧肢体乏力半天”于2011年3月12日人住我院神经内科。人院体检:体温36,8℃,脉搏98次minl,呼吸20次·而n1,血压150/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神清,体检合作。双眼球活动自如,双侧瞳孔等大等圆,直径3mm,对光反射灵敏。颈无抵抗,左侧鼻唇沟变浅,口角右歪,伸舌左偏。双肺呼吸音清,未闻及干湿性音。心率110次·min1,律绝对不齐,第一心音强弱不等,二尖瓣区闻及金属瓣音,未闻及杂音。左侧上肢肌力1级,左侧下肢肌力2级,左侧肢体肌张力低,腱反射活跃。右侧肌力5级,肌张力正常,腱反射正常。左侧巴氏征阳性。15年前因“风湿性心脏病”在我院行心脏瓣膜换瓣术,手术后长期口服华法林治疗,现每天2.5mg。1年前患脑栓塞,治疗后未留后遗症。201l年3月11日我院急诊心电图提示:①快速性心房纤颤;②Ⅱ、Ⅲ、胛F水平压低。颅脑CT(发病后1h)提示未见异常。初步诊断:①脑栓塞;②风湿性心脏病,二尖瓣金属瓣膜置换手术后,心房颤动。入院后即给予华法林抗凝,雷贝拉唑保护胃黏膜,甘露醇脱水降颅压,依达拉奉清除自由基,胞二磷胆碱营养神经,尤瑞克林改善循环及对症支持治疗。

2抗凝治疗过程

患者人院即给予华法林口服抗凝治疗,初始剂量为2.5mg,qd,将抗凝强度(INR)维持在1.5~2.5,用药前查INR为1.9。人院第2天查血常规提示白细胞计数,中性粒细胞0.Ss,肾功能、电解质、血脂、血糖未见异常,肝功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)259U·L1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)204U·LI,胸部X线片提示双肺纹理增粗。根据患者有发热、吞咽呛咳和双肺少量湿哕音,并结合血常规和胸部影像学检查结果,考虑患者并发吸人性肺炎,当天开始给予头孢唑肟抗感染治疗,同时根据心血管内科会诊建议加用比索洛尔控制心率、厄贝沙坦降压(呋塞米和螺内酯利尿减轻心脏负荷。第4天查INR为2.6,尿常规提示尿红细胞“0个·uL1,潜血(++),蛋白(+++),复查颅脑CT提示右侧基底节区出血,右颞顶叶大片状低密度影,考虑梗死可能性大。因患者出现血尿和梗死灶出血,当天开始停用华法林。第5天查INR为4.3。第6天INR为5.8,复查颅脑CT提示与旧片比较,右侧基底节区出血、右颞顶叶大片梗死大致同前。当天加用舒肝宁注射液护肝治疗。第7,8,9,10天测得INR分别为5.3,3,2,2.2,1,7,复查血常规提示白细胞计数11.38×10g。L-1,中性粒细胞比例0.74,月干功胄旨ALT80U·L1,AST36U·L1。大第10天开始重新给予华法林抗凝治疗,起始剂量为,根据INR监测情况调整华法林剂量,使INR稳定在约2.5。患者病情稳定,左侧肢体肌力恢复良好,尿常规和肝功能正常。

3案例分析

3.1抗凝治疗的必要性心房纤颤是卒中的重要危险因素。抗凝的华法林和抗血小板聚集的阿司匹林是心房颤动患者抗血栓治疗的常用药物[1]。2O06年美国心脏病学会和欧洲心脏学会联合公布的新版《心房颤动治疗指南》首次提出应根据脑卒中的危险分层来选择抗凝策略[2],对有任何一项高危因素或一项以上中度危险因素的心房颤动患者要求必须使用华法林抗凝治疗,其他情况推荐使用阿司匹林抗血小板治疗。高危因素包括既往血栓栓塞病史(包括脑卒中、短暂性脑缺血发作病史、其他部位的栓塞病史),风湿性心脏病二尖瓣狭窄和瓣膜置换手术后。该患者已确诊心房颤动,既往1年前有脑栓塞病史,曾因风湿性心脏病行二尖瓣金属瓣膜置换术,具备《心房颤动治疗指南》中提到的高危因素,因此应给予口服华法林抗凝治疗,防止血栓蔓延和心脏新的栓子形成,加强脑栓塞的二级预防。

3.2抗凝治疗强度的确定抗凝药物治疗前应对患者血栓栓塞的危险因素和出血危险进行评估,寻求抗凝防栓塞与出血风险的平衡点,确定个体化的抗凝强度。该患者曾行二尖瓣金属瓣膜置换术,手术后为避免发生血栓栓塞事件长期口服华法林抗凝治疗。美国胸科医师协会在2001年推荐的《心房颤动治疗指南》中提出二尖瓣置换INR控制在2.5~3,5[3],但是依照美国的抗凝标准我国人群却表现出较高的出血率,可能由于东、西方人群对药物的敏感性和代谢存在差异所致。所以近10年来国内医院普遍采用较低强度的抗凝标准,要求INR控制在1,5~2.5[4]。患者1年前曾患脑栓塞,本次又因急性脑栓塞人院治疗,在不长的时间内反复发生血栓栓塞事件,并且并发心房颤动,治疗组认为患者长期以来将INR控制在1.5~2.5可能不足以预防血栓栓塞事件的发生。但是瓣膜手术后具有血栓栓塞高危因素的患者在抗凝治疗中是否提高抗凝强度还存有争议。国内文献推荐瓣膜病性房颤且年龄d5岁,口服华法林,维持INR在2.0~3.0之间,置换金属瓣膜的房颤患者应维持INR在2.5以上[5]。患者人院时病程短,尚处于脑栓塞急性期,且颅脑CT提示梗死面积大。根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[7],心源性脑栓塞、大面积脑梗死、应用抗栓药物(尤其是抗凝药物)会增加出血转化的风险,因此该患者出血风险较大。经过充分权衡患者血栓栓塞的风险和出血风险,治疗组认为患者在脑栓塞急性期的INR控制目标为2.0,急性期过后的INTR控制目标为2.5。因为患者人院时急查INR为1.9,所以人院后仍维持既往抗凝治疗方案,即华法林2.5mg,qd。

3.3患者INR值异常变化并发生梗死灶出血和尿血的原因患者本次发病前长期口服华法林抗凝治疗,入院时急查INR为1.9,人院后仍沿用既往抗凝治疗方案。入院后第4天查INR为2.6,并出现梗死灶出血和尿血,当天停用华法林。此后2dlNR值仍持续上升,直到第7天才开始出现回落。患者华法林用量不变而INR异常升高并发生出血并发症,停用华法林后INR仍持续上升,考虑有相关因素导致华法林抗凝作用增强,分析如下。

3.3.1心源性脑栓塞的临床特点心源性脑栓塞容易发生梗死后出血转化,尤其大面积脑梗死出血风险更大。早期出血多发生于发病后的6~锶h,特别是12~20h,是由于梗死区血液再灌流所致。晚期出血多发生于发病5~7d时,可能是梗死水肿减轻后侧支循环建立,由于管壁发育不全,血液再灌流后,冲击破裂,引起梗死性出血。所以该患者由于自身病情特点导致其对华法林的敏感性增高,从而引起INR异常波动和出血并发症的发生。目前心源性脑栓塞的抗凝治疗时机尚有争议,一般认为大面积脑梗死在发病2周后复查颅脑CT,没有出血者可应用抗凝药。该患者有瓣膜置换手术后和心房颤动等卒中高危因素,为了预防卒中后早期血栓栓塞事件的复发,治疗组采取了发病后维持抗凝治疗的策略,但是这一治疗方案导致了不良结果的发生。当初是否应该减量使用华法林维持更低强度的抗凝治疗,或者在急性期暂时使用阿司匹林进行抗栓治疗,又或者先暂停抗凝治疗,在急性期后才重新开始抗凝治疗,这些问题需要在临床实践中进一步探索和积累经验。

3.3.2肝功能异常对华法林抗凝作用的影响患者人院后第2天查ALT和AST异常升高,考虑为脑损伤后应激性肝损害。肝功能异常可增强华法林的抗凝作用,其机制在于:①华法林的抗凝作用机制是竞争性拮抗维生素K的作用,其阻断维生素Κ环氧化物转变为氢醌形式,致使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用产生障碍,导致产生无活性的凝血因子,从而抑制血液凝固[8]。肝脏是维生素Κ依赖的凝血因子合成的主要场所。肝功能异常患者肝脏合成功能下降,维生素Κ依赖的凝血因子合成减少,使华法林作用加强;②华法林几乎完全通过肝脏代谢,肝功能异常时药物代谢清除减慢,华法林在体内蓄积,作用增强。

3.3.3发热对华法林抗凝作用的影响该患者人院后第2天开始出现发热,经过抗感染治疗,入院后第7天患者体温才恢复正常。发热可以使机体对华法林敏感烽增加,华法林作用增强[9],其机制可能是发热时机体处于高代谢状态,患者维生素Κ依赖的凝血因子分廨代谢增加。

3.3.4广谱抗菌药物对华法林抗凝作用的影响患者人院后第2天因吸入性肺炎开始使用头孢唑肟抗感染治疗。头孢唑肟属于第3代头孢菌素,可以杀灭肠道菌,抑制肠道细菌产生维生素Κ而影响凝血酶原合成,与华法林合用可以延长凝血酶原时间,使华法林的抗凝作用增强[10]。

3.4发生INR异常升高和出血并发症的对策2003年美国心脏协会/美国心脏病学会《华法林治疗指南概要》指出:对于升高的INR值,可以通过①停用华法林;②给予维生素Κ1;③输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制剂这3种方法予以降低,而第3种方法往往也是最为有效的方法。该患者在人院后第4天发生了最严重的出血并发症——脑内出血,同时合并有血尿,这时立即停用华法林是合理的选择。此后2d INR继续升高,最高达5.8。是否需要采取上述第2或第3种方法使INR迅速下降避免出血并发症加重是需要面对的紧迫问题。考虑到患者为血栓栓塞高危患者,使用第2或第3种方法可能加大血栓形成的风险,经过仔细权衡我们决定暂不予处理,密切监测患者是否出现头痛、呕吐、血压异常增高等征象并复查颅脑CT了解脑内出血灶的动态变化,再决定是否采取相应的处理措施。结果复查颅脑CT提示出血灶未出现扩大,患者病情亦稳定,INR逐渐下降。由此可见,在华法林抗凝治疗发生并发症时应该综合评估栓塞和出血的风险,根据患者的具体情况确定最合理的治疗策略。

4结束

语华法林是目前最有效的抗凝药物,尚无其他药物能替代它的作用。但华法林又是一个治疗窗狭窄的药物,该药个体之间敏感性差异较大,量效关系易受遗传、病种、药物和食物等因素的影响。因此必须在有抗凝监测的条件下,依靠IhTR值个体化用药。在用药过程中,应注意各种因素对抗凝作用的影响,充分权衡血栓栓塞和出血的风险,根据患者具体情况制定个体化的治疗方案,从而更好地发挥华法林药效,保障用药安全。

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