他汀类药物在不稳定心绞痛治疗中的药理作用

作者                              作者单位

郑权秀          天津市泰达国际心血管病医院, 天津 300457

不稳定性心绞痛是急性冠脉综合征之一，是由于冠状动脉粥样斑块的破裂、出血、血小板聚集、血栓形成导致血管不完全堵塞引起。是稳定型心绞痛和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)之间的一种临界状态。如不积极防治，很容易进展为急性心肌梗死，甚至死亡。炎症[1]、内皮功能紊乱[2]、不稳定粥样斑块[3]是影响疾病发生和进展的重要因素。1994年北欧辛伐他汀生存研究，西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)等均证实了辛伐他汀能降低胆固醇水平，抗动脉粥样硬化，稳定斑块，防止冠心病事件发生，降低冠心病的死亡率[4]。目前他汀类药物已广泛应用于世界各国，在世界范围内开展的多项大规模有关冠心病一级和二级预防的临床研究当中取得了令人鼓舞的结果。试验证明经过一年治疗即可见到明显的血清总胆固醇和甘油三酯含量的降低，冠心病事件减少和死亡率降低，并可出现粥样硬化斑块的消退现象[5]。他汀类药物已经从单纯的降胆固醇药物演变成预防和治疗心脑血管疾病的重要基础策略。高危患者不论其血胆固醇处于高、平均甚至低于治疗指南中建议的目标水平，均能从他汀类药物的治疗中获益。现将他汀类药物在不稳定心绞痛治疗中的药理作用进行综述。

1 他汀类药物的降血脂作用

他汀类药物临床获益主要来源于LDL-C水平的降低。2001年NCEP ATP III公布时，流行病学证据提示曲线准确描述了LDL-C水平与冠心病的关系。与前一版相比，ATP M坚持认为，LDL-C水平增高是冠心病的主要危险因素，在降脂干预中，首要目标是降低LDL-C水平[6]。他汀类药物能够通过以下机制来降低血浆当中胆固醇和LDL-C水平。

1.1 减少胆固醇的生物合成：羟甲基戊二酸的生成是体内胆固醇合成的限速环节。在此环节当中HMG-COA还原酶能使HMG-COA转变成羟甲基戊二酸。他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸活性结构，进入体内水解成相应的活性酸结构与HMG-COA还原酶产生特异竞争，抑制羟甲基戊二酸生成而降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平[7]。

1.2 增加低密度脂蛋白胆固醇的清除：阿托伐他汀通过对HMG-COA还原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞内胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏内LDL受体密度增加，从而使血浆中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)清除增加。肝脏LDL受体尚可与极低密度脂蛋白(VLDL)结合，使VLDL降解增加,从而使甘油三脂的浓度下降。

1.3 抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)合成：胆固醇是合成VLDL-C必需的。他汀类药物通过降低血浆胆固醇浓度，使VLDL-C合成和分泌减少。VLDL-C是携带和转运三酞甘油必需的，VLDL-C又是LDL-C的前体，故可使甘油三脂、VLDL-C、 LDL-C均降低。

2 他汀类药物的非降血脂作用

除了血浆胆固醇水平降低作用以外他汀类药物还能通过内皮保护，抑制血小板聚集，抑制炎症反应以及增加斑块稳定性等作用来起到心脏保护作用。

2.1 他汀类药物对内皮细胞功能的影响：血管内皮细胞通过释放一氧化氮及其活性物质，起到维持血管舒张，抑制血小板聚集及平滑肌细胞增生等作用。而且对于动脉粥样硬化的进展和并发症的发生起着重要的影响作用。高胆固醇血症患者在动脉粥样硬化斑块形成之前即可出现血管内皮功能失调，主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍。高胆固醇血症和动脉粥样硬化通过减少了内皮源性舒张因(endothelium-derive relaxing factor，EDRF)的释放而引起内皮依赖性舒张功能的抑制，同时也影响血管对收缩药物的反应。他汀类药物降脂治疗能够改善冠状动脉内皮细胞的功能，减少泡沫细胞形成，减轻病变表面脆性，稳定病变，避免斑块破裂，同时减缓血栓形成和血管痉挛以及细胞炎性及增生性反应等[8]。他汀类药物降低胆固醇后，血管内皮细胞增生的反应性可以恢复，也可使已损害的血管舒缩功能改善[9]。大量研究显示降胆固醇治疗可减少急性冠状动脉事件的发生，并可促进动脉粥样硬化斑块的消退。然而积极降胆固醇治疗后急性冠状动脉事件的减少远远早于冠状动脉病理形态的改变，与轻微的粥样硬化斑块的消退不成比例[10]，提示降胆同醇的治疗可能有益于改善血管内皮功能。有报道他汀类药物治疗一个月后，即可见到内皮功能的改善[11]。动脉壁血管内皮细胞表面的“细胞粘附分子”增多是动脉粥样硬化的另一个重要原因，也是动脉硬化的标志。他汀类药物治疗后可使“细胞粘附分子”减少，也有利于内皮功能的恢复。

2 . 2 他汀类药物对血小板功能的影响：斑块破裂处血小板和血管壁的相互作用决定冠心病是否继续发展及其严重程度。在离体实验中，高脂血症能促进血小板聚集，并使由其引起的血栓烷B2的产物增多[12]。关于高胆固醇血症促进血小板聚积的机制已被确定。梁旭等[13]报道血小板活化与动脉粥样硬化程度相关，而动脉粥样硬化主要由血脂异常引起。长期使用他汀类药物能减轻血小板对大多数聚集剂的敏感性，减少血小板的聚集。这些机制能使血栓形成的危险性降低，减少心血管事件发生率。为了在实验室中模仿这种情况，Badimon 和Lacoste等[14]建立了一种测定血小板聚积率的方法，并把这种方法应用于稳定型心绞痛疾病患者，证实了合并高胆固醇血症患者的血小板聚积率是其他患者的二倍以上。在使用普伐他汀治疗2～4月后，患者的高胆固醇水平及增加的血小板血栓聚积率都恢复到了正常水平。

2 . 3 他汀类药物对炎症反应的影响：过去人们认为动脉粥样硬化的过程就是动脉壁中有大量脂质的沉积。然而越来越多的研究发现，动脉粥样斑块中不仅含有脂质，而且有大量炎细胞浸润[15] 。以血管壁积聚了大量的单核细胞和淋巴细胞为特征，其中的触发机制可能包括氧化修饰的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的堆积、感染、血流动力学异常及激素水平等因素刺激内皮细胞产生促炎因子，主要包括粘附分子和生长因子[16]。动脉粥样硬化斑块的形成可能是机体对各种损伤的一种保护反应。如损伤因素持续存在，损伤将进一步发展，最终促使粥样硬化斑块的形成。通过去除损伤因素或调整细胞因子作用，可使之停止发展甚至发生逆转。减少病变局部的炎症细胞，将有利于动脉粥样硬化的控制。有学者发现辛伐他汀、氟伐他汀能够抑制氧化型LDL诱导的鼠腹腔内巨噬细胞的生长。同时其他作者也相继证实了他汀类药物能抑制巨噬细胞产生超氧阴离子、减少氧化型LDL 的生成、抑制巨噬细胞表达清道夫受体及细胞因子以及减少氧化型LDL 的摄取。还有其它研究结果显示，他汀类药物可能通过抑制多种炎症细胞的生长、聚集与活化等发挥直接抗动脉粥样硬化作用。C 反应蛋白(C-reactive protein)是一种与冠脉疾病发病风险密切相关的非特异性急性期炎症反应物。首次有关他汀类药物对C 反应蛋白作用的报道是胆固醇与冠心病复发事件研究(Cholesterol and Recurrent Events，CARE)[17]。相对于对照治疗组的C 反应蛋白在五年内平均增加了19.4%(P = 0.04)，普伐他汀治疗组反而降低了18.4%( P = 0.002)。在一项对785 例原发性高胆固醇血症患者的研究中，在分别使用西力伐他汀(cerivastatin)0.4 mg和0.8 mg 治疗8周后，LDL-C 的水平各自降低了37%和42%，而C 反应蛋白的水平相应减少了11%和13%[18]。在对22 位兼有高胆固醇血症的双盲实验中，对等剂量的辛伐他汀，普伐他汀和阿伐他汀(atorvatatin)对C 反应蛋白的水平的影响作了比较[19]，所有3种他汀类药物均能有效减少C 反应蛋白及LDL-C 的水平。

2 . 4 他汀类药物增加斑块稳定性的作用：不稳定斑块是急性冠脉综合症发生的主要危险，此斑块特点是纤维帽较薄，含平滑肌细胞及胶原少，斑块核心脂质含量高及炎细胞浸润增多、活性强等。通过药物控制上述危险因素将有利于斑块的稳定。最近研究显示，他汀类药物可能具有增加斑块稳定性的作用，其基础研究也支持这一论断。病理检查证实，普伐他汀可减少动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞活性。辛伐他汀可使兔主动脉弓内胆固醇沉积减少73%。Bernini 等发现，氟伐他汀可使鼠腹腔巨噬细胞内脂化胆固醇减少70%，但并不增加游离胆固醇的含量，结果使细胞内胆固醇含量下降。更有意义的是，氟伐他汀对超载胆固醇的巨噬细胞的作用明显大于正常巨噬细胞，提示其对粥样硬化的动脉壁具有更特异的直接作用。

3 前景及展望

目前，对不稳定心绞痛的治疗已经不仅仅局限于对抗心肌缺血。关于降脂疗法对不稳定心绞痛的作用也已经成为研究的重点。越来越多的研究表明，他汀类药物可以增加不稳定心绞痛患者粥样斑块的稳定性。而且，即使对胆固醇水平未增高的冠心病患者，他汀类药物也有减少冠状动脉事件发生的作用。因此，在冠状动脉事件出现早期就应该积极地应用他汀类药物，以减少冠状动脉事件的发生。

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