国人瑞芬太尼药代动力学观察

作者                  作者单位

谷志杰             河北省乐亭县医院

张满和             河北省唐山市工人医院麻醉科

高金贵             河北医科大学第二医院

白耀武             河北省唐山市妇幼保健医院

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性、随机开放式研究。研究方案获河北医科大学第二医院伦理委员会批准，每位受试者均于术前签署知情同意书。ASAⅠ～Ⅱ级择期全麻患者50例，其中男27例，女23例;年龄18～60岁;体重35～72 kg，平均体重(55±19)kg;ASA比为19/31;术前无精神神经病病史，无未经控制的高血压[BP>160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]，未长期服用阿片或安定类药物，体重指数、心肺肝肾功能正常，无发热。

1.2 方法

所有患者术前肌内注射阿托品0.5 mg，室温保持在22～24℃之间。患者入室后监测无创血压、心率、心电图、脉搏氧饱和度，开放上肢静脉输注乳酸钠林格，面罩吸纯氧3 min，异丙酚血浆靶浓度2～5 μg/ml输注(北京思路高输液泵，tackley参数)，5 min后从另一上肢静脉通路静脉注射瑞芬太尼4 μg/kg，同时静脉滴注维库溴铵0.1 mg/kg，3～5 min后气管插管。于瑞芬太尼开始输注1、2、3、5、7、10、15、20、25、30、45、60 min从对侧上肢动脉采集动脉血1.0 ml，置于含有50%柠檬酸20 μl试管中，-20 ℃冷冻待测。采用枸橼酸芬太尼注射液做内标。1.0 ml柠檬酸化全血融化后迅速加入50 μl芬太尼(2 000 ng/ml)和2.0 ml乙腈、4.0 ml二氯甲烷到一个15 ml聚丙烯离心管中，这个混合物被旋涡混合60 s，1 000 g离心15 min，将下层有机物转移至10 ml硅硼酸玻璃试管中，室温下氮气流(2 L/min)蒸干，残留物加入50 μl乙酸乙酯，旋涡混合60 s。自动进样器程序注射1.0 μl标本进样按色谱质谱条件分析[5，6]。

1.3 色谱条件

气相色谱柱初始温度为130℃，保持2.5 min;以50 ℃/min升温到210 ℃，再以6℃/min升温到280 ℃，每次升温后都没有停留时间;接着柱温再以50 ℃/min升到320 ℃，并保持2 min。进样口温度为250 ℃。接口温度为300 ℃。载气为高纯氦气(纯度99.999%)，恒流流速为1 ml/min，进样方式为不分流进样，进样体积为1.0 μl。色谱柱：HP5MS，30 m×0.25 mm×0.25 μm。

1.4 质谱条件

选用EI源，离子源温度230℃，四级杆温度150 ℃，电子轰击能量70 eV。采用选择离子模式(SIM)进行测定，芬太尼离子碎片质荷比(m/z)是146和245，瑞芬太尼离子碎片质荷比(m/z)是168，212和227。溶剂延迟为10.6 min，分组进行采集，其中10.60～11.2 min采集瑞芬太尼的特征离子，11.2～13.5 min采集芬太尼的特征离子。瑞芬太尼的保留时间为11.2 min，芬太尼的保留时间为13.04 min，见图1。标准曲线在0.05～250 ng/ml范围内线性关系良好，标准曲线方程：Y=0.05632+0.03124X，r=0.99852，提取回收率86.44%～94.85%，方法回收率93.34%～106.15%，日内RSD<5.1%，日间RSD<6.2%，最低检测浓度0.05 ng/ml。应用中国药理学会数学药理专业委员会编制的3P87药理学程序软件计算药代动力学参数。

1.5 统计学分析

应用SPSS 12.0统计软件，计数资料以±s表示，组内比较采用双因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

50例患者药代动力学变化均符合二房室模型，药代动力学参数：消除半衰期(t1/2α)：(1.9±0.4)min;终末半衰期(t/2β)：(19±8)min;二室至一室的速率常数(k21)：(0.14±0.05);初级速率常数(k10)：(0.75±0.17);k12：(0.21±0.04);分布容称(Vd)：(40.25±16.55)L;消除率(Cl)：(2.66±0.21)L/min。

3 讨论

有关瑞芬太尼药代动力学模型描述的报道结果不一，Russell等[7]倾向于采用二房室模型，Minto等[8]则偏重采用三房室模型。Westmorland等[9]在研究中采用不同剂量静脉注射瑞芬太尼，低剂量符合二房室模型，高剂量血药浓度-时间曲线的消除相获得更多数据，从而得出三房室模型。Pitsiu[10]研究肾衰竭患者瑞芬太尼药代动力学符合一房室模型，而非肾衰竭患者其药代动力学符合二房室模型。本研究所有患者都为青壮年，体重均为标准体重(P<0.05)，药代动力学符合二房室模型，与Russell等[7]研究一致。目前有关国人瑞芬太尼药代动力学有两种模型：一是鲁开智等[4]静脉注射瑞芬太尼4 μg/kg采血到240 min的三房室模型;一是张利萍等[3]静脉注射瑞芬太尼5 μg/kg采血到90 min的二房室模型。本研究选择了临床常用剂量4 μg/kg静脉注射，注射后60 min内抽取血标本，经计算得出二房室模型。Minto等[8]对65例年龄20～85岁健康成人静注瑞芬太尼得出瑞芬太尼药代动力学符合三房室模型，V1=4.98L，V2=9.01L，V3=6.54L，Cl1=2.46 L/min，Cl2=1.69 L/min，Cl3=0.065 L/min，年龄和体重是影响瑞芬太尼药代动力学参数的重要因素，而性别对瑞芬太尼药代动力学参数无影响。本研究只对标准体重的青壮年国人进行研究，得出二房室模型，但中央室清除率相近(2.66 L/min)。Egan等[11]对瑞芬太尼和阿芬太尼药代动力学进行比较发现两者具有相似稳态分布容积(VDss)，但瑞芬太尼的中央Cl明显偏大。瑞芬太尼Cl=2.9 L/min，VDss=21.8L，终末半衰期t1/2β=35.1 min。Cl与本研究(2.66 L/min)一致，而终末半衰期与本研究(18 min)出入较大。瑞芬太尼的超短效镇痛作用主要因其体内的迅速代谢，而非体内再分布。本研究瑞芬太尼Cl为(2.66±0.21)L/min，而健康成人肝脏的血流量平均为1.28～1.79 L/min[12]，推测瑞芬太尼的体内代谢较多的通过血浆及组织中的非特异性酯酶的水解而代谢，与有关报道相符[1，2]。Egan等[13]研究瑞芬太尼的终末半衰期为9.5 min，与Egan等[11](35.1 min)明显不同，而与本研究的(19±8)min相近。Charles等[14]对 20、50、80岁3组人(每组500人)进行大样本研究认为V1和keo各组间差异不大，而年龄是影响瑞芬太尼药代动力学的重要因素。老年组(80岁)达峰效应时间较晚，用药量约为青年组(20岁)的1/3～1/2，t1/2α为1.22～1.57 min，与本研究(1.7±0.4)min相近。Westmorland等[9]认为瑞芬太尼t1/2α为1.96～3.69 min，比本研究稍长。David等[15]靶控输注瑞芬太尼4.1～7.5 ng/ml血浆靶浓度复合66%氧化亚氮(笑气)行腹部手术麻醉认为瑞芬太尼药代动力学符合二房室模型，V1=3.79 L，V2=6.87 L，Cl1=2.34 L/min，Cl2=1.14 l/min。本研究静脉注射瑞芬太尼4 μg/kg复合异丙酚2～5 μg/ml血浆靶浓度麻醉。两者研究方法相似，结果都可用二房室模型描述瑞芬太尼药代动力学，血浆清除率两者相近，但表观分布容积相差太大，提示不同种族间的药代动力学变化可能存在差异。本研究瑞芬太尼Vd为(40.25±16.55)L，比张利萍等[3]结果稍小(66 L)，但仍比国外大，Westmorland等[9]对全麻下行择期手术的成年人静注瑞芬太尼5 μg/kg Vd为35.97 L。Egan 等[16]选择成人健康志愿者，静注瑞芬太尼3 μg/kg，10 min后Vd为24.1L。Vd易受血浆蛋白水平、组织结合力等因素影响，因此有关上述的生理性或病理性因素均可影响Vd水平，国外报道Vd与本研究相差较大，张利萍等[3]报道与本研究相近，表明国人瑞芬太尼体内分布广泛，提示不同种族间的药代动力学变化可能存在差异。

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