中药缓控释制剂辅料应用进展

作者                            作者单位

龚志坚          江苏省无锡市崇安区上马墩街道社区卫生服务中心(214014)

严国俊          南京中医药大学(210046)

姜乐            江苏省南京京海医药有限公司(210002)

缓释和控释给药系统(sustained-release and controlled- release drug delivery systems)是近年来发展起来的新型给药系统，缓释制剂又称长效制剂或延效制剂，系指用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂。控释制剂系指药物在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的一类制剂，又称控释给药系统或控释剂型。我国在20世纪70年代末，80年代初开始研制缓控释制剂，已取得一定的发展，缓控释制剂因剂量准确、疗效可靠、使用方便而受到人们的重视[1]。

近30年来，化学药的缓控释制剂在设计原理、辅料及成型工艺、药物动力学等方面已有大量的研究，但中药缓控释制剂研究相对较少[2]，主要是外用剂型，如青藤碱贴片、复方养阴生肌膜等。随着研究水平的不断提高，中药缓控释制剂从外用制剂(贴剂、膜剂、)向口服缓控释给药系统(胶囊剂、片剂、微囊、微球等)发展;从单方(如：雷公藤缓释片、青藤碱缓释片)向复方(复方丹参缓释片)发展。在中医药理论指导下，随着新型辅料的开发与应用，借助化学药的缓控释制剂的理论与制备技术，中药缓控释给药系统的理论和技术体系逐渐形成和完善。

目前，中药特别是一些副作用较强的药物以及活性强、用于慢性病治疗的药物，具有很好的发展前景，适于应用到缓控释制剂，从而减少给药次数，减少副作用，利于长期治疗[3]。重视和加快中药缓控释制剂的研究开发，是临床应用的需要，也是中药药剂学学科发展的需要[4]。然而，由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的作用，它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品，加之中药缓控释制剂的理论研究起步相对较晚，还未形成自己的理论与技术体系，其理论与技术的应用大多是从化学药的缓控释制剂中照搬过来，由于中药固有的特性，化学药缓控释理论及技

* 通讯作者

术往往并不完全适用于中药。中药缓控释给药系统的理论及技术体系尚处于研究与完善阶段，制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难，在制剂过程及质量评价中还存在很大的难度。

中药缓控释给药系统的研究常按以下步骤进行：药材的前处理，有效成分的确定及其药代动力学研究，缓控释制剂处方设计(辅料、制备方法)，缓控释制剂的质量综合评价(体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力学、生物利用度)，缓控释制剂的释药机理研究[5]。其中缓控释制剂处方设计中的辅料的选择是决定能否到达缓控释目的的重要因素，辅料的成分、组成、性质将影响到缓控释制剂适用范围及药物的释放，开发新的药用辅料，促进剂型优化，是当前我国药物开发与国际接轨的战略任务之一[6]。加强辅料性质对药物释放特性影响的研究，有利于新的药用辅料的研发，也有利于促进辅料在剂型和制剂研究中的具体应用[7]，由于药用辅料在中药制剂中的重要性，所以应具有以下特性:成型性好、用量小、作用强、生理安全性大、无生物活性、化学性质稳定等[8]。因此缓控释材料的合理选择在中药缓控释制剂研究过程中是非常重要的一步。本文就中药缓控释制剂常用的新型辅料作一概述。

根据辅料性质，可将缓控释制剂常用新型辅料分为水凝胶、生物降解聚合物和离子交换树脂三类[9]。

1 水凝胶

水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状的半固体，其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是水溶性的，也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态，过量水存在时，发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分，溶胀而不溶解。

水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性，有优良的生物相容性及较好的重现性，具有缓控释性能，很容易合成，近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度，调节不同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以用于生物粘附制剂中，因其有较好的生物相容性，通过生物粘附作用长时间粘附于黏膜，从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。常用的水凝胶有以下几种。

1.1 天然胶

1.1.1 明胶(Glatin) 明胶又名白明胶，药用明胶，为浅黄色或琥珀色半透明的薄片、条状、碎片或粗细不等的粉末，微带光泽，易碎，无臭。不溶于冷水，可吸收本身重量5～10倍的水而膨胀，变软，能溶于热水，形成澄明溶液，冷后成为凝胶，溶于醋酸、甘油和水的热混合液，不溶于乙醇、氯仿、乙醚、挥发油中。利用明胶的独特的理化性能：能形成凝胶，易于成型;能与甲醛等发生交联反应，形成缓释层：能被酶降解，易彼人体吸收等。目前医药市场上以明胶作为缓释材料的药物并不多见，但资料显示，已有不少此类制剂正处在研制开发之中，如肠溶胶囊、明胶包衣缓释胶丸、可吸收性缓释药膜、伤口控释抗生素、缓释微胶囊、缓释透皮剂等。

1.1.2 海藻酸盐 海藻酸及海藻酸盐是来源于褐藻的亲水性胶态多聚糖，具有与多价阳离子形成凝胶的特性，如海藻酸钠与钙离子形成海藻酸钙凝胶，电镜扫描为三维网状结构，被称为“鸡蛋箱”结构，海藻酸钠可溶于水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂。海藻酸盐因具有良好的增稠性、成膜性、稳定性、絮凝性和螯合性，以及良好的生物降解性和生物相容性而被广泛应用于药学、食品、生物技术领域[10]。是一种优良的缓控释药用辅料。蒋新国[11]等以盐酸普罗帕酮为模型药物，比较海藻酸钠、脱乙酰壳多糖以及两者混合物骨架的缓释作用和释药特性。结果海藻酸钠与脱乙酰壳多糖混合物的缓释作用最好。又以盐酸普罗帕酮、盐酸地尔硫卓和硝酸异山梨酯为模型药物，研究不同分子量的海藻酸钠骨架片剂中释药规律。结果表明，海藻酸钠的分子量与释药速度间有良好的线性关系。

1.1.3 西黄芪胶(Tragacanth) 西黄芪胶又名西黄芪树胶、黄芪树胶、托辣甘树胶，本品为白色或黄白色的半透明扁平而弯曲的带状薄片，质硬而脆，无臭，味淡。难溶于水，但易吸水饱胀成凝胶状，1g在50ml水中溶胀成光滑、稠厚、乳白色无粘附性的凝胶物，2%水溶胶的PH为5～6，pH5时粘度最大，不溶于乙醇，在60%乙醇中不溶胀。本品具有成膜性、胶凝作用，能用作缓控释制剂的阻滞剂，调节药物的释放。

1.2 纤维素衍生物

1.2.1 甲基纤维素(Methyl Cellulose，MC) 甲基纤维素又名纤维素甲醚，分子量为2万～38万，白色或近白色粉末或颗粒，无臭，无味。有吸湿性，不溶于热水、醇、醚、氯仿和饱和的盐溶液，可溶于冰乙酸及等量混合的醇和氯仿的溶液中，在冷水中膨胀成澄明至乳白色粘稠的胶体悬浮液，溶液在室温时，pH 2～12范围内对碱和弱酸稳定，加热和冷却会导致不可逆的粘度下降，55℃左右时，溶液凝胶化。可用作微囊的囊材，用量为10～30g/L，亦可与明胶、羧甲基纤维素盐(SCMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等配合作复合囊材。

1.2.2 乙基纤维素(Ethylcellulose EC) 乙基纤维素又名纤维素乙醚，白色至浅灰色的流动性粉末，无臭，无味，化学性质稳定，耐碱、耐盐溶液，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适用。在较高温度、阳光或紫外光下易氧化降解。不溶于水、甘油、丙二醇，能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂，可与树脂、腊、油等混溶。本品广泛地应用于缓释固体分散体，EC为载体的分散体释药速率受扩散控制，粘度和用量均有较大的影响，单独使用时药物溶出速度不理想，可与HPC、PEG、PVP等水溶性物质合用调节释药速率，以达到缓控释目的。如长效盐酸新福林即用EC与HPC合用来调节释药速率。

1.2.3 羟乙基纤维素(Hydroxyethylcellulose，HEC) 本品为白色至黄色或褐色易流动的粉末，无臭，无味。在135～140℃软化，溶于冷水和热水中成为均一的澄清液，在大多数有机溶媒中不溶，但在乙二醇可部分溶解或溶胀。在低PH时发生水解，在高PH时被氧化。可作为缓控释材料，如长效三硝基甘油片、双氢可待因控释片、普鲁卡因胺缓释片剂等中均用羟乙基纤维素作为缓控释材料。

1.2.4 羟丙基纤维素(Hydroxypropylcellulose HPC) 羟丙基纤维素又名羟丙纤维素，纤维素羟丙基醚，分子量为5万～125万，白色或类白色粉末，无臭，无味。本品有较强的亲水性，微溶于冷水，在水中膨胀度大，溶胀成胶体溶液，不溶于乙醇、丙酮、乙醚，本品也有良好的成膜性。低取代基者主要作片剂崩解剂和粘合剂，高取代基者主要用作包衣材料、成膜材料、缓释材料等。本品不能与其它高浓度电解质配伍，会引起“盐析”。

1.3 非纤维素多糖 甲壳素(Chitin)及其衍生物，甲壳素又名几丁质、壳多糖、甲壳质、聚N-乙酰葡萄糖胺，是一种天然的氨基多糖高聚物，为白色无定型固体，具纤维素结构。本品不溶于水、稀酸、碱、醇及其它有机溶剂，可溶于浓盐酸、硫酸、冰乙酸和78%～97%的磷酸。其主要衍生物是脱乙酰甲壳素(chitosan)，又名壳聚糖。甲壳素及其衍生物均具有很强的亲水性，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质稳定，无药理活性，可在酸性介质中膨胀形成胶体粘稠物质而阻滞药物扩散及溶出，不会被胃蛋白酶降解，可作为缓释微球、缓释片、缓释颗粒剂、缓释丸剂等的辅料[12]。胡波等[13]制备了壳聚糖-海藻酸钠复合水凝胶颗粒，其在pH=7.4的磷酸盐缓冲液中溶胀度很大，用它制备的酮洛芬微囊具有明显的缓释效果。甲壳素及其衍生物是一种十分丰富的自然资源，近年来国际上十分重视对它们的研究和开发应用，由于它们具有可生物降解性和良好的生物相容性、成膜性，以及本身具有一定的疗效等特点，是一种极有潜力的新型药物制剂辅料[14]，可作为缓释材料用于制备缓释制剂，如：阿斯匹林缓释片、消炎痛缓释颗粒、心得安缓释片、复合膜材料包衣缓释制剂。

1.4 合成聚合物 聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol，PVP) 本品为白色至奶油色粉末或颗粒，分子量(平均) 高粘度为20万、中粘度为13万、低粘度为3万，无臭。易溶于水，在较高温度下溶解更快。与大多数无机盐有配伍禁忌，特别是硫酸盐与磷酸盐，磷酸盐能使5%聚乙烯醇沉淀。本品具有极强的亲水性和极好的成膜性，可用作缓释材料，用于制备缓释骨架片，在低浓度时，与乙基纤维素合用，可作为缓释剂的致孔剂，调节药物的释放速率。富志军等[15]以溃宁复方中药为模型咬研究发现聚乙烯醇的成膜性好于其他的成膜材料，加入羧甲基纤维素钠及聚羧乙烯后，膜剂的黏附力为(464±28)g，T (50171.6±13.0)min。

卡波姆(Carbomer) 卡波姆又名丙烯酸聚合物、聚羧乙烯、羧乙烯聚合物、卡波普耳，为白色、疏松、酸性粉末，微有特臭，可溶于乙醇、水、甘油，吸湿性强。卡波姆具有内在特有的交联结构，其良好的粘滞性和亲水凝胶性使其具有较好的控、缓释作用，主要通过以下两方面起缓释作用，一是可与碱性药物生成可溶性凝胶性内盐，使药物缓慢释放，用于制备缓释滴眼剂、滴鼻剂，能耐高温、高压灭菌面不影响释药速率，且外观不改变，用于制备缓释片、缓释颗粒、缓释膜起到亲水性骨架材料的作用，使药物缓慢释放达到长效的目的，二是起阻滞剂的作用而使药物缓慢释放。Sastry[16]等制备了阿替洛尔双层渗透控释系统，一层为药层，由卡波姆934P等组成，一层为渗透层，由卡波姆974P等组成，然后对双层片进行包衣。结果该渗透片控制释药可达24h。由于卡波姆遇水后变粘性，制备时不易控制处理，以氯化钠、氯化钙、氯化铝等强电解质水溶液代替水作为润湿刘，则显著减少了卡波姆974P与微晶纤维素混合物的粘着性，成功地制备了含卡波姆和微晶纤维素的扑尔敏小球。

2 生物降解聚合物(biodegradable polymers)

生物降解聚合物含有对水和酶敏感的化学键，可以自动降解;在机体生理环境下能化学降解或酶解为可被机体吸收或代谢的小分子;与机体有良好的相容性，降解产物或代谢产物安全无毒。生物降解聚合物在药剂学领域主要用于缓控释给药系统，目前生物降解聚合物正广泛用于血管内给药的控释微囊、微球以及长期给药的埋置剂型。如：聚乳酸、聚氨基酸类、聚羧乙酸、聚丙烯酸类等。

2.1 聚乳酸 (Polylactic Acid) 聚乳酸又名乳酸低聚物、聚丙交酯，分子量为1万～15万，白色粉末，无臭，微酸。溶于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烯、丙酮，不溶于乙醇、水。因该聚合物无毒、无刺激性，并具有良好的生物相容性、可塑性和控释作用等独特的性能，可作为注射、口服、生物粘附系统、植入剂等的主要释药组分，故可广泛用于多种缓、控释制剂，能持续地释药达数日或数月之久。本品可用于缓释材料，微囊囊膜材料，可用熔融法、直接压片法制备缓释制剂。如：Acularubicin Hydrochloride(一种抗癌药)颗粒剂，其释放可持续半个月，从而降低了抗癌药物的毒副作用;醋酸强的松龙微球释药可达64h;聚肌胞微囊释药可达118h。

2.2 聚酸酐 聚酸酐是由二元酸与乙酸酐反应生成的混合酸酐聚合物在高真空熔融条件下发生缩聚反应、脱去乙酸酐而得到的产物。聚酸酐的降解表现为独特的表面溶蚀特性，这是生物可降解材料使药物以相对持续恒定速度释放的重要条件。其降解产物在体内无长期积累和不良反应，作为局部植入材料在体内具有良好的组织相容性，因此，聚酸酐与药物组成骨架型控释制剂局部植入给药是其主要应用形式[17]。聚酸酐作为一类新型药物控释材料，已广泛用于化疗剂、抗生素药物、多肽和蛋白制剂、肝素等药物的控释研究，如卡氮芥-聚[1，3-双-(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸]植入剂[18]，在37℃时pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中，约120h药物释放完毕，具有较好的控释作用，已获FDA批准应用于治疗复发脑胶质瘤。

3 离子交换树脂

离子交换树脂是含有与离子结合的活性基团且能与溶液中其它离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物，由三部分构成：三维立体结构的网状骨架;与网状骨架载体以共价键结合不能移动的功能基团;与功能基团以离子键结合而电荷与其相反的活性离子(如：H+、OH-)。离子交换树脂不溶于一般的酸、碱溶液及有机溶剂，可以再生，反复使用，离子交换树脂按活性基团可分为阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、两性树脂等。树脂分子结构中的解离酸性或碱性基团可以通过离子键与荷正电或荷负电的药物形成聚合物盐，达到延长药物作用时间，稳定释药速度，离子交换树脂的控释作用逐渐应用于口服缓控释释放系统中[19]。

常用的离子交换树脂有微孔型离子交换树脂、大孔型离子交换树脂、均孔型离子交换树脂和大孔网状吸附树脂。

3.1 微孔型树脂 微孔型树脂在水中溶胀状态下，孔径一般为2～4nm，是在凝胶载体骨架上引入活性基团而成的，其交联度、孔隙率和表面积较低，只能在水中溶胀后使用，交换速度随交联度的增加而显著地减慢，吸附能力降低，容易污染老化

3.2 大孔型树脂 大孔型树脂是在聚合物原料中加入不参加反应的填充剂或致孔剂，聚合物成形后再将其除去，在树脂内形成“永久孔”，孔径可达100nm甚至1000nm以上。其交联度高、溶胀度小，有较好的稳定性及机械强度;可在非水溶胀状态下使用;表面积大，吸附能力强，交换容量大。

3.3 均孔型树脂 均孔型树脂主要是阴离子交换树脂，交联度均匀、孔径大小一致、重量和体积交换容量都较大、密度及膨胀度适中、有较强的抗机械强度及抗污染的能力、再生性较好。

3.4 大孔网状吸附树脂 大孔网状吸附树脂是一种非离子型、具有大孔结构的球形聚合物，表面积大、易解吸、机械强度高、流体阻力小、可重复使用。按极性大小可分为非极性大孔网状吸附树脂，如苯乙烯二乙烯共聚物;中等极性大孔网状吸附树脂，如聚丙烯酸酯型聚合物，丙烯酸树脂可作为缓释薄膜包衣材料制备膜控缓释制剂，如缓释小丸，缓释颗粒和缓释片。常用的品种有Eudragit E30D，Eudragit L30D，Eudragit L/S，Eudragit RL/RS，Eudragit Retard等[20];极性大孔网状吸附树脂，如丙烯酰胺共聚物;强极性大孔网状吸附树脂，如氧化氮类聚合物等。

4 结语

尽管作为缓控释制剂的辅料品种目前有很多种，但是大部分的报道都是以化学药物为模型，以中药为模型的缓控释制剂研究现在仍处在起始阶段，新型辅料的应用不是非常广泛。中药缓控释制剂的开发越来越为人们所重视，虽然面临很多问题，但前景广阔，随着中药有效成分或有效成分群的筛选研究进一步发展以及中药药代动力学研究的进一步深入，相信中药缓控释制剂的应用会更加广泛，上述新型辅料在中药新剂型上的应用前景将更加广阔。Z

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