B型利钠肽在临床心血管疾病中的应用进展

　　　作者：陈菊

　　【关键词】心血管疾病

　　B型利钠肽(brain/B-typenatriuretic peptide，BNP)是在20世纪80年代由Sudoh等首先提出，由于其最先从猪脑中分离所以又称为脑钠素。其主要由心室合成分泌，在人体血浆中以含有特异环状结构的32肽形式存在。利钠肽通过与其主要受体结合而发挥生物学作用。目前发现有A、B、C 3种利钠受体(NPR)，在大血管中以A型受体多见，脑组织中主要是B型受体，C型受体主要存在于肾及血管中[1]。当心室扩张或容量压力负荷增加时，其分泌亦随之增加，并扩张血管，从肾脏排出多余水分，减少液体滞留，降低血压并减少心脏负担。磷酸化/去磷酸化是NPR活性调节的重要机制[2]。BNP在体内的半衰期为22min，主要在肺和肾内降解。

　　BNP主要作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞特异性受体，激活腺苷酸环化酶，增加细胞内第二信使环鸟苷单磷酸浓度，从而促进利尿、排钠，扩张外周血管，减少肾素血管紧张素、醛固酮及肾上腺素及内皮系统的活性，降低容量负荷。BNP尚有调节植物神经系统，阻滞心肌纤维化和血管平滑肌增殖的作用;还可抑制血管内皮细胞表达组织因子(如内皮素)和纤维蛋白酶原激活抑制剂I的表达，阻止充血状态下的血栓形成[3]。

　　1  临床作用

　　1.1  B型利钠肽在心衰诊断中的应用

　　1.1.1  B型利钠肽对于心衰的诊断 慢性充血性心衰(CHF)是多种疾病的终末阶段，早期诊断对于降低病死率及控制病情的进一步发展非常重要。研究证实，血浆BNP在CHF时显著增加，重度CHF时BNP升高更明显。Dao等[4]对250例呼吸困难的急诊患者测定BNP，结果证实CHF患者BNP明显高于非CHF患者(P<0.01)。Selvais等[5]的研究显示，重度CHF (NYHA Ⅲ～Ⅳ级)的BNP明显高于轻度CHF(NYHA Ⅰ～Ⅱ级)，而且BNP与左心室射分数(LVEF)有很好的相关性，在判定CHF程度时BNP又强于LVEF。Mcdonagh等[6]对1252例入选者测定BNP，LVEF<0.30诊断为左心室收缩功能衰竭，结果发现左心室收缩功能衰竭的BNP质量浓 度远远高于心功能正常者。BNP的持续升高，提示患者有很高的复发率和病死率。有研究认为，在急性CHF时BNP测定在指导CHF治疗是否成功要优于重复超声检查，与左室射血分数(LVEF)相比，BNP浓度的变化作为心脏代偿机制的标志要更加敏感可靠[7,8]。

　　1.1.2  BNP对于心衰治疗效果的评价 心衰患者进行治疗后体内BNP水平的变化和治疗效果、心功能的改善情况有相关性。在治疗有效的患者中，BNP开始下降;治疗无效心功能进行性衰退的患者，BNP水平没有下降，甚至继续升高。BNP浓度能独立地识别不良预后的心衰患者，是判断心衰患者预后和进行危险分级的有力指标。

　　1.2  BNP水平在心肌梗死的演变及对心肌梗死预后的评估 AMI发生后，血浆BNP 24h快速升高，然后趋于比较稳定，4天内血浆BNP浓度与透壁性AMI患者LVEF密切相关[9]。血浆BNP水平与AMI的梗死面积呈正相关。而与LVEF心脏指数呈负相关。在AMI后，由于心室的收缩及舒张功能急剧下降，容量负荷相对过重和心室的梗死扩展，导致心室受到明显的牵张，加上梗死心肌及心肌周围的缺血状态，可以快速诱导心室肌BNP的基因表达，使血浆BNP有较显著的升高，BNP的分泌主要位于梗死区与非梗死区交界处存活的缺血损伤心肌细胞及梗死期存活的缺血损伤心肌细胞中。另外，AMI后BNP 分泌增加与缺血损伤及局部室壁张力增加这两种因素有关。AMI后血浆BNP水平出现双峰者多为前壁心肌梗死且LVEF偏低、肌酸激酶同工酶水平较高[10]。 BNP对AMI预后的评估：在AMI后测定BNP，这不仅可识别有无左心室收缩不全，而且在判断左室重构和死亡危险方面优于超声诊断。新近有资料认为，BNP是预测ACS患者30天内死亡率最好的标志物。研究提示，在AMI后30天内或10个月内再发心肌梗死的患者，其首次发病时的血浆BNP水平高于未再发AMI者。AMI后血浆BNP水平持续升高的机制之一就是未能实现早期梗死血管的再灌注，尽早开通梗死相关闭塞冠状动脉如静脉溶栓或经皮冠状动脉介入治疗可使血浆利钠肽水平下降，并可有效降低AMI急性期的病死率[11,12]，有研究发现AMI患者血浆BNP在PCI术后与对照组比较差异有显著性(P<0.05)[13] 。因此，血浆BNP不仅是定量准确地预测心室重构程度的较好血液标记物，而且在AMI预后评估方面，BNP比其他常用的危险因子更有价值。将BNP作为疗效观察指标，有利于降低AMI的致死率和致残率[14]。

　　1.3  对急性呼吸困难的鉴别 呼吸困难是临床常见症状之一，急诊情况下往往难以早期作出病因诊断。近年来研究发现BNP的测定对鉴别呼吸困难是否为心源性有重要价值，是指导临床及时而有效治疗的便捷手段。呼吸困难多由心肺疾病引起，鉴别心源性哮喘与肺源性哮喘经常是令临床医生感到棘手的问题。

　　1.4  高血压 高血压时心脏负荷增加，血压的持续升高使得心室重构，室壁张力增加必然引起BNP分泌增多。目前已证实高血压患者血浆BNP浓度比临界高血压或正常血压者高，且左室肥厚者又高于非左室肥厚者[15,16]，而用ACEI治疗伴有左室肥厚的高血压患者6～12个月后降低了左室质量指数和室间隔后壁厚度，BNP水平也显著降低[17]。

　　1.5  B型BNP在心衰治疗中的应用 由于BNP肽链结构在肠道摄取时受破坏，因而口服受到限制。研究显示，BNP可扩张动静脉但不增加心率，它是通过增加每搏量使心输出量增加，其利尿作用来自心输出量增加，直接利尿作用以及对醛固酮的抑制作用。

　　2  BNP的临床用法及给药建议

　　由北京协和医院所做的重组人脑利肽(rhBNP)II期临床研究结论为：B剂量组的rhBNP[冲击量为1.5μg/kg，维持剂量为0.0075μg/(kg·min)]能改善急性失代偿心衰患者的血流动力学功能及患者的呼吸困难状况以及全身临床体征，其疗效有优于A剂量组[冲击量为1μg/kg，维持剂量为0.005μg/(kg·min)]的趋势，临床应用的安全性较好。建议冲击量为1.5μg/kg，维持剂量为0.0075μg/(kg·min)。 目前，国内临床应用的BNP静脉制剂为冻干重组人脑利钠肽(商品名：新活素剂量每支0.5mg)。对于急性心衰患者的治疗，具体方法：新活素0.5mg溶于100ml液体，给予负荷剂量1.5μg/kg，静脉推注，推注时间不得少于90s，余液静脉滴注0.01μg/(kg·min)，持续滴注，持续用药48～72h。对于慢性心衰的治疗：具体方法：给予0.0075～0.01μg/(kg·min)静脉滴注，每周1～2次门诊静脉治疗，疗程12周。

　　3  BNP的前景及展望

　　BNP的研究经历了近二十年的过程，由最初的BNP用于快速诊断及判断预后到人工合成用于临床治疗，BNP表现出良好的临床价值。BNP的应用可以改善围术期患者心力衰竭的症状，增加心输出量，降低PCWP和体、肺循环阻力并表现良好的利尿作用，且其副作用反应轻微。由于BNP是体内自身合成的产物与传统的治疗心力衰竭的药物相比，表现出良好的有效性及安全性，因此脑钠素可能具有特有的临床应用前景。BNP不表示有损伤，而是功能补偿。国外已有报道，使用含有BNP的药物增加内源性BNP发挥其利尿利钠和降压作用，因此BNP药物很有可能成为抗心力衰竭的一种新的治疗方法。

　　【参考文献】

　　1  Koller KJ,Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors.Circulation,1992,86:1081-1088.

　　2  Tremblay J, Desjardins R, Hum D, et al.Biochemistry and Physiology, 2002, 230:31.

　　3  刘俊芳，黄朝阳.B型利钠肽与原发性高血压及左心室肥厚的研究进展.心血管病学进展，2005，26：488.

　　4  Dao Q,Krishnaswamy P,Kazanegra R,et al.Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive hear failure in an urgent-care setting.J Am Coll Cardiol,2001,37:379-385.

　　5  Selvais PL, Donckier JE, Robert A, et al.Cardiac natriureticpeptides for diagnosis and risk stratification in heart failure: influences of left ventricular dysfunction and coronary artery disease on cardiac hormonal activation.Euro J Clin Invest, 1998, 28:636-642.

　　6  Mcdonagh TA，Robb SD,Murdoch DR,et al.Biochemicaldetection of left ventricular systolic dysfunction.Lancet,1998,351:9-13.

　　7  Gackowski A,Isnard R,Golmard J.Comparison of echocardiography and plasma B-type natriuretic peptide for monitoring the response to treatment in acute heart failure.Euro Heart,2004,25:1788-1796.

　　8  Hammerer-Lercher A, Ludwig W,Falkensammer G,et al.Natriuretic peptides as markers of mild forms of left ventricular dysfunction: effects of assays on diagnostic performance of markers.Clin Chem, 2004, 50:1174-1183.

　　9  吴士礼，包宗明，史晓军，等.急性冠脉综合征患者血浆脑钠素检测及其意义.中国心血管病研究杂志， 2006,4：278.

　　10  赵雅琳，蒋宝国.急性心肌梗死患者溶栓后血浆中脑钠素峰值浓度变化研究.中国老年心脑血管病杂志，2006,3：168.

　　11  郭艾武，王爱琴，崔勤，等.急性心肌梗死患者溶栓后血浆中脑钠素峰值浓度的变化与预后的关系.临床荟萃，2006,4：472.

　　12  肖梅.120急救中心，CCU联合开展急性心肌梗死院前溶栓的研究.内科急危重症杂志，2006,12：9.

　　13  李方江，赵九安，徐涛，等.AMI患者PCI术后BNP相关分析及应用研究.河北方医学学报，2005,4：23.

　　14  刘学锋，贾克刚.B型利钠钛检测.在心血管疾病中的应用.国外医学·临床生物化学与检验学分册，2005,6：352.

　　15  Suzuki M,Yamamoto K,Watanabe S,et al.Association between elevated brain natriuretic peptide levels and the development of left ventricular hypertrophy in patients with hypertension.J Am Med,2000,108:627-633.

　　16  Nishigaki K, Tomita M, Kagawa K,et al.Marked expression of plasma brain natriuretic peptide is a special feature of hypertrophy obstructive cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol, 1996, 21:23-28.

　　17  Kohno M,Horio T,Yokokawa K,et al.Brain natriuretic peptide as a cardiac hormone in essential hypertension.J Am Med,1992,92:29-34.