重视老年高尿酸血症及痛风的防治(二)老年高尿酸血症与心血管疾病

　　　作者：丁国宪 刘超

　　作者单位：210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院老年医学科(丁国宪);内分泌科(刘超)

　　【关键词】 心血管

　　早在20多年前，就有研究探讨尿酸是否是心血管事件的独立危险因素，但至今尚无一致性结论。因而，高尿酸血症在心血管疾病中的真正作用还不十分清楚[1～3]。由于心血管疾病牵涉到许多危险因素，而这些危险因素又和高尿酸血症密切相关，这就给确定或者排除高尿酸血症的独立作用带来很大困难。当然，这肯定不能除外高尿酸血症在心血管疾病中起直接作用。事实上，高尿酸血症、高血压及肾病明确相关，>75%的恶性高血压都有高尿酸血症，这可能和肾血流量减少及尿酸重吸收增加有关[2]。鉴于临床上有行之有效又十分安全的降低高尿酸血症的方法，所以，确定高尿酸血症在心血管疾病中的作用，并给予早期干预十分重要。

　　1 健康人群高尿酸血症和心血管疾病的关系

　　在10个健康人群的前瞻性研究中，有6个研究显示高尿酸血症和心血管事件之间存在独立相关关系。在NHANES I研究中，随访发现高尿酸血症者每年与心血管疾病有关的死亡增加2倍，与Framingham 研究相似[4，5]。也有对老年人的研究发现，虽然随访中每1 000人的病死率略有增加，但仍未看出高尿酸血症和病死率之间的相关性，这也可能是因为该研究是观察所有的相关死亡，而非心血管疾病有关的死亡，而健康老年人更多可能死于非心血管原因。Mazza等[6]对老年人的研究却是另外一种观点，即高尿酸血症在老年人群中是中风的独立预测指标。研究中女性显示更好的相关性，Framingham研究只在女性发现相关关系，NHANES I和ARIC研究在女性显示更高的相关风险，Aboa Eboule研究也发现只有女性高尿酸血症和冠心病间存在相关性[7]。有人指出，雌激素具有促尿酸排泄作用，妇女绝经后血尿酸水平急剧升高;也可能女性高尿酸血症和心血管疾病相关性的明显增加是由于不同性别间血管的内在特性不同所致;更可能是女性绝经期后血尿酸水平急剧变化为心血管疾病危险因素增加创造了一个明显的划分界限。MONICA Augsburg研究显示，高尿酸血症和心血管疾病相关死亡间存在明显的相关关系，但由于该研究没有很好评价患者的危险因素谱，因而参考价值较小[8]。比如，Framingham研究中，利尿剂是降低相关性的主要干扰因素，但MONICA Augsburg研究未考虑利尿剂的使用情况，因而有可能造成错误结果。在NHANES I随访研究中，没有多个危险因素或代谢综合征的低危人群，尿酸仍是心血管病相关死亡的独立预测因素，这是唯一一个在健康人群和高危人群没有把血肌酐放入多变量分析的阳性结果研究，但考虑血肌酐变化的亚组研究和主研究结果是一致的。NHANES I研究也没有考虑患者血糖水平以排除潜在糖尿病。所以，尽管NHANES I研究是一个认为有相关关系的研究，但患者血肌酐和血糖水平数据的不完善可能导致结果的混淆。在Niskanen的研究中，血尿酸水平升高的患者心血管相对危险系数(HR)为477，该研究考虑了所有危险因素，包括血肌酐和血糖。尽管该研究发现健康人群通过尿酸监测可获益，但尚需更多的研究证实。

　　2 心血管疾病高危人群高尿酸血症和心血管疾病的关系

　　在11个有关研究中，10个证实高尿酸血症和心血管事件存在独立的相关关系，SystEur研究是5个高血压研究中唯一一个未发现相关关系的研究[9]。相比于健康人群研究，高危人群研究的随访期较短、每1 000病人的年事件率及病死率更高、年龄更老，危险因素考虑也更多，多数研究以心血管事件作为观察终点。高危人群研究也有更多的事件证实高尿酸血症和心血管疾病的独立相关关系，高危人群的相对危险性也远远高于健康人群。这些研究结果提示了高尿酸血症与心血管疾病间的相互关系。Alderman等[10]认为，每年定期检测血尿酸更能有效预测心血管病危险，SHEP研究也证实了这个观点，并发现血尿酸水平增加不明显的患者危险相对较低[11]。Alderman等还发现，利尿剂使用可增加血尿酸水平，但血尿酸和心血管事件的相关性和利尿剂无关。SHEP研究同样发现，使用利尿剂使血尿酸增加后也增加心血管事件，并且不能由血压控制不一致来解释。由于利尿剂可增加血尿酸水平，因而，利尿剂带来的代谢变化抵消了其治疗高血压的一些益处。一些研究也显示，降低血尿酸水平可增加利尿剂的心血管保护作用。因而，使用利尿剂的高血压患者作尿酸监测可获得更多益处。也有研究探讨了血尿酸预测卒中及其预后的作用。Weir等[12]对住院的卒中患者的研究发现，血尿酸可独立预测以后2年的心血管事件。Cherubini等[13]认为，血尿酸水平可预测急性脑卒中早期预后，这一观点被Weir等学者所支持。Lehto等[14]发现，血尿酸>2952 μmol/L的糖尿病患者卒中发生率明显增加。Tseng等[15]的资料也显示，在糖尿病患者中，血尿酸和周围动脉疾病存在独立的相关性。最近的研究发现，在慢性心衰患者使用黄嘌呤氧化酶抑制剂1周可增加周围血管血流量，并减少自由基的产生。

　　3 高尿酸血症直接致心血管疾病的可能机制

　　近6年的临床研究提示，在高危患者血尿酸和心血管疾病间存在一定的独立的相关关系，但还没有直接证据说明它们之间具有因果关系。临床研究显示，血尿酸可通过一些机制和心血管疾病有关，甚至引起心血管疾病，运动实验也说明，高尿酸血症在高血压和肾脏疾病中具病理作用，如给鼠尿酸酶抑制剂造成轻度高尿酸血症而不影响肾功能和晶体沉积，数周后鼠出现高血压，并且予别嘌呤醇治疗后血压下降。高尿酸血症可引起肾血管收缩，在高血压患者和血浆肾素水平相关[16]。而且，也有临床证据认为血尿酸可预测高血压的发生。这可以部分解释高尿酸血症者心血管疾病危险增加。其他机制还包括增加血小板黏附等。血小板功能异常也反映了内皮细胞功能异常。高尿酸血症在促进血栓形成方面扮演重要角色。血尿酸还有导致氧化应激、形成自由基的作用，尿酸可促进氧化低密度脂蛋白的形成和脂质过氧化，这说明尿酸在动脉粥样硬化中的作用以及尿酸和颈动脉内膜厚度的相关关系。其实，动脉粥样硬化斑块比正常动脉壁富含尿酸。体外研究发现，尿酸可刺激鼠血管平滑肌细胞增生，激活单核细胞趋化蛋白1，该趋化蛋白在血管疾病和动脉粥样硬化中起重要作用。尿酸类似分子物在心血管疾病中也起重要作用，如同型半胱氨酸和早发性冠心病、卒中密切相关，因它对血管有毒性作用，可致凝血异常和氧化应激，这和血尿酸致心血管疾病的病理机制相似[17]。

　　4 高尿酸血症干预治疗的益处

　　Athyros等[18]和Hoieggen等[19]分别通过GREACE和LIFE研究间接说明降低尿酸的药物治疗对心血管疾病结果的影响。GREACE研究初衷是观察阿托法他汀调脂治疗对降低心血管疾病发病率和死亡率的益处，但近来显示他汀类强化治疗组血尿酸水平下降82%(36 μmol/L)，而对照组血尿酸升高33%(12 μmol/L)。血尿酸的变化独立于其他因素与冠心病事件危险性呈正相关，血尿酸下降60 μmol/L，其HR为076。此外，他汀类药物治疗后肾功能也得到改善，并且和尿酸水平相关。尽管GREACE研究提示降低血尿酸的作用，但不可能得出肯定的结论，因为血脂也能影响肾功能。周围血管病者在他汀类药物治疗后可改善肾功能、降低血尿酸。因而，GREACE研究中的血尿酸降低可能和肾功能改善有关。其实，血肌酐也是心血管疾病的独立危险因素，即使轻微的肾小球滤过率下降也能增加心血管并发症的危险。而GREACE研究未把肾功能纳入多元分析，因而，血肌酐和肾小球滤过率的变化可能和血尿酸下降及心血管益处有关。LIFE研究也显示氯沙坦治疗和索托洛尔治疗相比，血尿酸降低和心血管事件改善相关。Hoieggen首次证实基础和治疗中血尿酸水平独立于其他危险因素包括血肌酐而与心血管事件相关。业已证实，氯沙坦可减少尿酸在肾近曲小管的吸收而降低血尿酸，进一步分析发现，当排除血尿酸降低的影响，心血管益处从15%降至11%，也就是说在排除了利尿剂和肾功能的影响，氯沙坦治疗29%的益处归功于血尿酸的降低。虽然LIFE研究的初衷不是如此，但已清楚看出降低血尿酸对心血管疾病的预防作用。当然，这些结果来源于多元分析，氯沙坦的其他一些作用中任何一个都可造成结论的误差。冠状动脉搭桥患者别嘌呤醇治疗可降低心血管并发症，慢性心力衰竭和扩张型心肌病患者也可从别嘌呤醇治疗中获益，且高尿酸血症患者短期别嘌呤醇治疗后可改善内皮细胞功能[20]。这间接提示了高尿酸血症与心血管疾病之间的关系。高尿酸血症是心血管疾病高危患者的独立危险因素，而在低危患者其危险性则较小，因而在高危患者应作血尿酸的常规测定。尽管目前还未证实降血尿酸药物治疗的确切作用，但在高危患者已有大规模的临床对照研究支持降尿酸的有益作用。

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