B型脑钠肽在心力衰竭诊断治疗中的应用

　　　作者：赵海松 作者单位：300170 天津市武清区人民医院

　　【关键词】 心血管

　　心血管疾病的发生率在最近几十年持续居高不下，有关该病的病理生理机制已进行了深入研究，其中，最重要的是神经体液因素的改变。近年来，人们通过对脑钠肽的研究，发现B型脑钠肽(Btype natriuretic peptide，BNP)在心力衰竭(心衰)的诊断治疗中有着极为重要的临床意义。

　　1 BNP的生物学活性

　　1.1 BNP的化学结构 B型脑钠肽最初从猪脑组织中提取出来故名脑钠肽，有种族特异性，由32个氨基酸组成[1]，属于利钠肽家族中的一员。利钠肽家族主要包括心房利尿钠肽ANP，脑型利尿钠肽BNP，血管利尿钠肽(CNP)，肾利尿钠肽及树眼镜蛇属利尿钠肽(DNP)，结构上都有一个17-氨基酸二硫化物环[2,3]。B型脑钠肽在外周血中以32个氨基酸组成的有活性的BNP和76个氨基酸组成的无活性的氨基终端NT-BNP两种形式存在。

　　1.2 BNP的分布 BNP广泛存在于脑、心、肺、脊髓等组织中，但直到1988年才由日本学者Sudoh等人从猪脑组织中提取出来，随后研究发现在人类的心脏组织中BNP的含量远多于脑组织，在房间隔、房室瓣、主动脉、肺动脉壁等处也有发现。BNP在左右心房的含量最多，其中右心房含量约为左心房的三倍，心室内BNP的含量约为心房的1%～2%，心房储存的BNP远多于心室却分泌的量很少，致使外周血中60%的BNP由心室分泌。外周血中BNP和NTproBNP二者的浓度相等，但他们的半衰期却有较大差别，BNP为20 min，NTproBNP为120 min[4]。

　　1.3 BNP主要的生理功能 BNP与心血管有关的生物学作用主要是作用于肾脏的肾小管和集合管，增加肾小球的滤过率，抑制肾小管对钠的重吸收，进而增加钠的排泄，参与血压、血容量以及水和电解质平衡的调节[5]，同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，减少肾素，血管紧张素Ⅱ和醛固酮的分泌，拮抗神经内分泌因子而产生扩张血管、利尿、利钠的作用。另外，BNP基因敲除动物的心室会发生多个部位的纤维化，BNP作为一种心肌细胞来源的抗纤维化因子可能在心室的重塑中起作用[6,7]。

　　2 BNP在心力衰竭诊断中的应用

　　2.1 BNP对于心衰的诊断特点 慢性充血性心衰(CHF)是多种疾病的终末阶段，早期诊断对于降低病死率及控制病情的进一步发展非常重要。研究证实，血浆BNP在CHF时显著增加，重度CHF时BNP升高更明显[8]，而且BNP与左室射血分数(LVEF)有很好的相关性[9]，在判定CHF程度时BNP又强于LVEF。Mcdonagh等[10]对1 252例入选者测定BNP，LVEF≤0.30诊断为左心室收缩功能衰竭，结果发现，左心室收缩功能衰竭的患者BNP质量浓度远远高于心功能正常者，在全部左心室收缩功能衰竭的患者BNP均>17.9 ng/L，此标准诊断的敏感性为77%，特异性为87%，而且认为BNP<17.9 ng/L时，存在左心功能障碍的可能性极小。BNP的持续升高，提示患者有很高的复发率和病死率。伦敦一项心衰研究中选取了122个初诊的心衰患者，经进一步详细的临床症状、胸部X线片、超声心动图确诊心力衰竭者35例，结果发现，心衰患者的血BNP高于正常人，并且BNP对心衰的阴性预测值是98%，敏感性97%，特异性84%，阳性预测值70%。血BNP质量浓度80ng/L是存在CHF(95%)的精确预测指标，仅有1例心衰患者漏诊(<1%)。

　　2.2 BNP对于心肌梗死后心衰的诊断特点 目前认为，心衰患者的潜在病因主要为冠心病，其中由于心肌梗死引起的心衰最多。评价预测心梗后患者的预后成为心血管病专家研究的重点。Mark等[11]的试验充分研究了血浆BNP对心肌梗死后左室功能及预后的预测能力，及其相对于其他生化指标的优势。他们选定了121例患者(急性心肌梗死后)在疼痛发生后24～96 h取血样。左心功能在24 d、3个月、5个月由左室放射性核素造影确定，随访2年。发现各血浆生化指标及超声指标预测心肌梗死后发生心衰或死亡的最佳值，BNP有最强的敏感性，阴性预测值。如果血浆BNP>34 nmol/L，有86%的患者将死亡，在随访的24个月中此组确有将近40%的患者死亡。相反，如果BNP<34 nmol/L，则有96%的可能性在随访的24个月中继续存活。BNP比以往我们所依赖评价心衰的所有指标更有价值。统计学显示，血浆BNP低于某一特定值的患者，在随访的2年有很高的存活率。所以我们完全可以相信BNP是预测心梗后早期死亡，及心衰的最强有力的指标，并可以依据它对心梗的预后作危险分层，符合当今心梗治疗的发展趋势。

　　2.3 BNP的心衰诊断标准 根据2004年美国心脏病学会(ACC)专家BNP共识：如果BNP<100 ng/L，心衰的可能性极小，其阴性预测值为90%，如果BNP>500 ng/L，心衰可能性极大，其阳性预测值为90%。

　　目前，BNP已经做为心衰独立的诊断标准用于临床，根据美国纽约心脏病学会心衰分级标准(NYHA分级)，无心衰者BNP<80 ng/L、心功能Ⅰ级者BNP 95～221 ng/L、心功能Ⅱ级患者BNP 221～459 ng/L、心功能Ⅲ级患者BNP 459～1006 ng/L、心功能Ⅳ级患者BNP≥1006 ng/L。目前，在国际上把心衰患者BNP的阳性阈值定为100 ng/L，当BNP测值在正常值以下时，可以认为能够排除心衰。

　　3 BNP在心衰治疗中的应用

　　3.1 BNP指导的临床治疗 (1)住院治疗中BNP测定的意义：以端坐呼吸等急性心衰症状急诊入院的患者治疗的随访资料显示[12]，反复住院的患者，出院时血浆BNP值显著高于未再住院患者。未再住院患者，血浆BNP值平均为160 ng/L，因此把血浆BNP值“小于200 ng/L”定为出院时的治疗目标值。结果，出院后1年内再住院率较以前显著减少，一年中再住院率减少一半。以这项成果为基础，“把血浆BNP值降至200 ng/L以下作为强化心衰治疗的指标”，积极开展BNP指标引导的住院治疗计划。(2)慢性心衰患者的门诊管理中BNP的意义：慢性心衰患者的门诊管理比入院时的直接管理更需要应用临床指标。门诊的管理目标包含了以下几点：①如何预防心脏意外(心源性死亡或再入院、心衰症状);②如何使其无症状或轻症状化;③如何能早期检出恶化征象及要素;④如何能逆转心肌重建。因此，探讨了测定血浆BNP值作为门诊管理的方法是否有效。研究结果显示[13]，门诊稳定期的血浆BNP平均值，晚期心衰入院者要显著高于非住院人群，其界限值同住院治疗相同，设定BNP值为200 ng/L左右。把血浆BNP值降到200 ng/L以下为目标的心衰诊疗程序具有一定的价值[14]。但是血浆BNP值只是简洁、迅速和非损伤性的临床指标之一，过于绝对化将会增加患者的负担，随便轻视将会显露出危险，因此两者都要避免。要以探索心肌产生BNP的分子机制为基础，用随机临床试验方法揭示与不同疾病相适应的BNP标准值，确立针对不同目的和病症的个性化治疗模式。

　　3.2 BNP在心衰治疗中的应用 由于BNP肽链结构在肠道摄取时受破坏，因而口服受到限制。给健康人及心力衰竭患者静脉注射BNP可观察到肺毛细血管楔压(PCWP)降低，右心房压及全身血管阻力降低，从而达到降低左心室前后负荷的作用;研究显示[15～18]，BNP可扩张动静脉但不增加心率，另外，它是通过增加每搏量使心输出量增加;其利尿作用来自心输出量增加、直接利尿作用以及对醛固酮的抑制作用。VMAC研究[19]结果表明，静脉注射2.0 μg/kg的负荷量后持续给予0.01 μg·kg-1·min-1)的维持量是重组人脑利钠肽治疗CHF一个对大多数患者比较合适的剂量方案，只有少数患者在使用重组人脑利钠肽时需调整维持剂量。按该方案给药，起效迅速，具有持续而稳定改善血流动力学和临床状况的效应，副反应少，低血压的发生率低。VMAC研究证明，重组人脑利钠肽能较NTG更有效地改善CHF患者的血流动力学异常和临床症状，且不良反应少[20]。2001年8月美国FDA批准了该国SCIOS公司生产的重组人脑利钠肽上市。重组人脑利钠肽在美国上市后报告了“Follow Up Serial Infusion of Nesiritide(FUSION)”和“Acute Decompensated Heart Failure National Registry(ADHERE)”两个临床研究阶段性成果。在2003年发表的FUSION第一阶段研究结果，系按2组不同维持剂量对院外的高危CHF患者每周1次静脉注射4～6 h的重组人脑利钠肽，连续治疗12周，以传统综合疗法作为对照。观察其对12周的病死率，各种原因引起的住院发生率以及存活率的影响。结果显示，2种剂量的重组人脑利钠肽治疗组高危患者的病死率，住院率显著低于对照组而存活率则明显高于对照组;各组的不良事件发生率差异无显著性，在重组人脑利钠肽的静脉给药过程中，只有<1%的患者因不良事件终止给药。同年发表的世界上最大规模的有关CHF前瞻性研究ADHERE的部分结果显示，在CHF发病最初24 h之内使用血管扩张药重组人脑利钠肽或NTG，与同期使用正性肌力药米力农或多巴酚丁胺比较，能显著降低住院病死率[21]。

　　3.3 BNP的临床用法及给药建议 目前，国内临床应用的BNP静脉制剂为冻干重组人脑利钠肽(商品名：新活素剂量每支0.5 mg)。对于急性心衰患者的治疗，具体用法：新活素0.5 mg溶于100 ml液体，给予负荷剂量1.5 μg/kg，静脉推注，推注时间不得少于90 s，余液静脉滴注0.01 μg·kg-1·min-1)，持续滴注，持续用药48～72 h。例如，对于体重为60 kg的患者，将100 ml液体中抽取18～20 ml静脉推注，余液7～8 ml/h持续静滴。对于慢性心衰的治疗，具体用法为：给予0.0075～0.01 μg·kg-1·min-1)静脉滴注，每周1～2次门诊静脉治疗，疗程为12周。

　　4 BNP的前景及展望

　　BNP的研究经历了近二十年的过程，由最初的BNP用于快速诊断及判断预后到人工合成用于临床治疗，BNP表现出良好的临床价值。BNP的应用可以改善围术期患者心力衰竭的症状，增加心输出量，降低PCWP和体、肺循环阻力并表现良好的利尿作用，且其副反应轻微。BNP不表示有损伤，而是功能补偿。由于脑钠肽是体内自身合成的产物，与传统的治疗心力衰竭的药物相比，表现出良好的有效性及安全性，因此脑钠素可能具有特有的临床应用前景。由于该药在临床上使用不足3年，还需要进一步的研究。总之，随着对BNP认识的逐步加深，其临床应用价值将越来越受到重视。

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