不稳定型心绞痛合并抑郁症患者血小板活化及舍曲林治疗研究

　　作者：张新丽， 丁发明， 徐德祥 作者单位：山东省青岛市黄岛区第一人民医院内科， 山东 青岛 266555

　　【摘要】 目的：比较不稳定型心绞痛病人与同时合并抑郁症的不稳定型心绞痛病人的血小板活化状态，以及后者在舍曲林(血清素再摄取抑制剂)治疗前后血小板活化状态的改变，以β-血栓球蛋白(β-TG) 血浆浓度作为血小板活化的血浆标志物。方法：不稳定型心绞痛病人(UA组)78例被分为两组：A组40例确诊为不稳定型心绞痛不伴抑郁症;B组为38例，确诊为不稳定型心绞痛伴抑郁症(其中B组随机分为B1,B2两组，各为19例，分别给予标准药物治疗及联合舍曲林药物治疗)。以42例健康人为对照，以β-TG作为血小板活化功能检测的标志物，分别在治疗前测量(A组，B组)以及治疗4周后测量(B组) β-TG浓度。结果： 血浆β-TG浓度A组(16.4 ±3.2 IU/ml)和B组(治疗前为19.8±2.7 IU/ml)比健康组(10.4 ±2.7 IU/ml)明显升高,具有统计学意义(p<0.05)，并且不稳定型心绞痛合并抑郁症组病人β-TG浓度值较单纯不稳定型心绞痛病组升高,差异有统计学意义P<0.01); 舍曲林治疗前后β-血栓球蛋白(β-TG)血浆浓度变化(治疗后为21.6±3.3 IU/ml)具有统计学意义(p<0.05)。结论：不稳定型心绞痛合并抑郁症组病人中，血小板的活化程度高于单纯不稳定型心绞痛病人，且舍曲林治疗可减轻血小板活化程度。

　　【关键词】 血小板活化; β-血栓球蛋白; 不稳定心绞痛; 抑郁症; 血清素再摄取抑制剂

　　The Clinical Study on Platelet Activation in Unstable

　　Angina Patients with Depression

　　ZHANG Xin-li, et al

　　(The People’s Hospital of Huangdao, Shandong Qingdao 266555, China)

　　Abstract： Objective： To compare the state of PLT activation in unstable angina patients with and without depression. To assess plasma concentration of β-TG in unstable angina patients with depression before and during treatment with the selective serotonin reuptake inhibitor(SSRIs)sertraline. The assessment of PLT activation was based on the concentration of β-TG as serum markers of the activation. Methods：The study group consisted of 78 patients with unstable angina who were divided into two groups: Group A:40 patients without depression., and group B:38 patients with depression. An immunoenzymatic method (ELISA, Stago Diagnostic) was used to measure the β-thromboglobulin blood plasma concentration. β-TG was measured at baseline (groups A and B) and after 4 weeks of standard medical therapy and treatment with sertraline for unstable angina (group B). The control group consisted of 42 healthy subjects. Results：The mean β-TG concentration in group A (16.4 ±3.2IU/ml) and B (19.8±2.7 IU/ml - before) was significantly (p<0.05) higher than in controls (10.4 ±2.7 IU/ml). The concentration of β-TG was statistically significantly higher (p<0.05) in unstable angina with depression as compared to those with no depressive disorders. In patients with depression, the concentration of β-TG were affected by treatment with sertraline (21.6±3.3IU/ml - after treatment ,p<0.05). Conclusion： Concentrations of β-TG are increased in patients with unstable angina due to platelet activation. Unstable angina patients suffering from depression show enhanced intravascular platelet activation. Treatment with sertraline in depressed unstable angina patients is associated with reductions in platelet activation

　　Key words： Plateletativation ; β-thromboglobulin; Unstable angina; Depression; SSRIs

　　血小板活化是不稳定型心绞痛中易损斑块进展的重要因素，因此抗血小板药物治疗被用作冠心病的二级预防。Musselman DL等[1]发现在部分抑郁症患者中存在不同程度的血小板活化。血小板活化过程中，血小板释放出一定数量的小分子物质，其中P-选择素和β-TG是血小板活化的主要标志物[2]。本研究的目的是以β-TG作为血小板活化功能检测的标志物，比较不稳定型心绞痛病人中，伴有以及不伴抑郁症时的血小板活化状态，并且评价在UA合并抑郁症病人中舍曲林治疗对于病人β-TG浓度及血小板活化的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料: 选取2006年3月至2007年3月间经我院确诊为不稳定型心绞痛的病人共78例。入选依据BraunWald分类及诊断标准，病人有临床症状，有或无缺血性心电图变化，心肌损伤酶学标记物(GOT,GPT,CK,CK-MB和TNI)已检测，在心内科确诊为UA而入院;入院前未接受过正规的抗心绞痛治疗。队列中抑郁症的诊断按中国精神疾病分类方案与诊断标准、第2版(CCMD-2)。其中男42例，女36例。年龄36～85岁，平均(64.2±11.2)岁。将病人分成两组：A组病人40例为单纯不稳定型心绞痛。B组病人38例为不稳定型心绞痛合并抑郁症。两组患者给予标准药物治疗，包括①非类固醇类止痛药及吗啡，②静脉应用硝酸酯类药，③低分子肝素，④倍他受体拮抗剂，⑤阿司匹林。并排除接受他汀类药物治疗的病人。B组病人给予4周的舍曲林(50mg/d)治疗。

　　对照组为42例健康查体者，其中男22例，女20例，平均年龄(63.4±10.5)岁，既往没有心血管疾患及抑郁症。

　　1.2 方法

　　1.2.1 β-TG浓度测定：A组，B组分别在治疗前及治疗后四周抽取血标本。抽取4.5ml血标本注入加有CTAD抗凝剂的Vacationer试管。冰上静置30min后，2000r/m离心30min，将获得的富含血小板的血浆–20℃保存备用。应用酶联免疫法试剂盒(ELISA, Stagy Diagnostic)检测β-TG浓度。显色后，在酶标仪上测定吸光度值，通过绘制标准曲线求得标本 β-TG浓度。

　　1.2.2 统计学分析：应用SPSS 11.5统计软件进行统计分析，数据用±s表示， 多个样本均数比较采用F检验， 其两两比较采用q检验。P<0.05有统计学意义。

　　2 结 果

　　β-TG浓度分别为对照组(10.2 ±2.5)IU/ml， A组(18.9 ±3.1)IU/ml及B组治疗前(22.7±2.8)IU/ml。三组间比较显示f=225.04>F0.01(3，150)=3.92，P<0.01，三组均数间的差别有高度统计意义，并且A组与B组治疗前差异有显著性 ( q=9.75，p<0.05)。

　　治疗后，B1, B2组血浆中β-TG浓度分别为(21.4±2.9)IU/ml与(18.7±3.1)IU/ml，联合舍曲林治疗后两组差异有显著性( q= 4.41，p<0.05)。

　　3 讨 论

　　本研究表明，与对照组相比，UA合并抑郁症组病人血浆β-TG浓度明显升高。这与Laghrissi-Thode F等[3]的研究结果一致。本研究没发现标准药物治疗对β-TG浓度有影响，而在UA合并抑郁症病人中联合舍曲林治疗对于病人β-TG浓度影响具有统计学意义。

　　不稳定型心绞痛病人，动脉粥样硬化斑块为易损斑块，存在血小板活化。而合并抑郁症的病人中存在增强的血小板活化，其增加了心血管事件发生的概率[4]。在患有抑郁症的病人中，血液中血小板血清素激活相关参数发生多种变化，其中包括血清素载体-血小板结合位点的减少(可被丙咪嗪结合)，以及血小板表面5-羟色胺2A受体结合位点的增加[5]。同时，血小板单胺氧化酶的活性在抑郁症病人，特别是女性病人中增强[6]。 Piletz JE报道，通过Western blotting检测，在单纯抑郁症而非合并心脏病的病人中，血小板表面糖蛋白IIb/IIIa复合体和P-选择素都有较高的表达，这提示抑郁症是一个重要的独立危险因素。无论是在健康人群中还是在冠心病病人中，与非抑郁症病人相比，其高表达程度可达到2.0：1[7]。 血小板血清素再摄取的减少，5-羟色胺受体表达的增强以及血小板钙动员对血清素刺激反应性的增强都有报道[8]。多种社会心理事件，如危及生命的事件，社会支持的减少，人身攻击事件，愤怒，敌意，消极的情感以及焦虑等可能导致抑郁症的发生，从而影响不稳定型心绞痛的转归与预后[9]。

　　关于抑郁症影响冠心病事件发生的病理生理机制并不是很清晰。目前存在多种机制，包括多种危险因素，如生活方式因素、治疗的相关反应，以及传统的危险因素，后者包括代谢综合症，血小板激活，下丘脑-垂体-肾上腺素(HPA)轴功能的紊乱和炎症机制。关于冠心病合并抑郁症，导致终点事件发生的危险性提高的遗传因素，是未来研究的主要方向。最近的研究表明，因社会心理事件引起的倾向于患抑郁症的病人中，血清素载体-基因启动区的多形性在发病机制中有一定的重要性，其可以改变血清素激活功能，从而改变心血管系统的应激性[10]。在应激状态下，这种多形性所导致的血清素激活功能的改变和心血管系统的反应性是相似的[11]。通过对一项包括单卵双生和双卵双生的双胞胎研究，进一步证明了抑郁症与心血管疾病的遗传危险因子具有共同性，患有心血管疾病的病人更容易表现出抑郁症症状[12]。

　　Frasure-Smith 和 Lesperance[13] 认为抑郁症是冠心病治疗过程中的一种危险因子，如何较好的治疗抑郁状态显得尤其重要。ENRICHD 试验提示，虽然其它社会心理方法干涉可能会显效，但是认知行为疗法(CBT)并不能减少急性心肌梗死病人的死亡率与心血管事件的发生。另一方面， SADHART 试验 和ENRICHD试验均提示SSRIs(血清素再摄取抑制剂)会提高患抑郁症的冠心病患者的预后。行为训练作为一种有前途的干涉手段越来越为大家所重视，有越来越多的证据证明行为训练可以影响众多与冠心病及抑郁症相关的危险因素。

　　在最近治疗的研究中，有人发现治疗效果有一定的时间相关性。ENRICHD 试验中，在急性心肌梗死后短期内，给予病人干预措施，通过回顾试验，发现此时间点不是最佳的。因为病人在急性心肌梗死后短期内出现一过性抑郁状态的机会较多[13]。现有的证据证明，在发生心梗时已经存在的慢性的或严重的抑郁症对病人危害较大，并且对治疗的反应性较好[14]。然而，可能有些病人在此时不愿意接受心理测试而更愿意进行药物及锻炼。SADHART 和 ENRICHD 试验所作的关于SSRIs药物治疗具有统计学意义，但可能缺少临床意义，因此，我们还需要大量的关于SSRIs的随机化研究来评估这项治疗的可行性。

　　综上所述，在合并有抑郁症的不稳定型心绞痛病人中，明显升高的β-TG浓度提示血小板的活化，虽然在急性冠脉综合症形成过程中，血小板活化具有非常重要的意义，但是其在合并抑郁症的不稳定型心绞痛病人中活化的确切机制仍需进一步研究，并探索合适的行为与药物治疗来改善病人的预后。

　　【参考文献】

　　[1] Musselman DL, Marzec U, Davidoff M ,et al. Platelet activation and secretion in patients with major depression, thoracic aortic atherosclerosis, or renal dialysis treatment[J]. Depress Anxiety, 2002,15: 91–101.

　　[2] Butkiewicz AM, Kemona H, Dymicka-Piekarska V. et al. Beta-thromboglobulin and platelets in unstable angina[J]. Kardiol Po,2003,58(6):449-455.

　　[3] Laghrissi-Thode F, Wagner WR, Pollock BG, et al. Elevated platelet factor 4 and -thromboglobulin plasma levels in depressed patients with ischemic heart disease[J].Biol Psychiatry,1997,42: 290–295.

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　　[5] Hrdina PD, Bakish D, Ravindran A, et al. Platelet serotonergic indices in major depression: up-regulation of 5-HT2A receptors unchanged by antidepressant treatment[J]. Psychiatr Res,1997,66: 73–85.

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　　[7] Piletz JE, Zhu H, Madakasira S. Elevated P-selectin on platelets in depression: response to bupropion[J]. Psychiatr Res,2000,34: 397–404.

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　　[9] Frasure-Smith N, Lesperance F. Depression and other psychological risks following myocaridal infarction[J]. Arch Gen Psychiatry ,2003, 60: 627–636.

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　　[13] Frasure-Smith N, Lesperance F. Depression-A cardiac risk factor in search of a treatment[J]. JAMA ,2003,289: 3171–3173.

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