衰老与心血管疾病的关系

　　作者：吴雅利 雷梦觉 作者单位：(江西省人民医院干部病房，江西 南昌 330006)

　　【关键词】 衰老;心血管病;增龄

　　多重心血管病危险综合防治建议指出〔1〕：我国人群心血管病(主要指高血压、冠心病和脑梗死)的发病率和死亡率逐年上升。这种上升趋势主要与下列因素有关〔2〕：①人口老龄化;②人群心血管病危险因素水平上升;③传染病的有效控制导致非传染病相对上升。在主要传统危险因素中分为不可改变的危险因素(年龄、家庭史、男性)和可改变的危险因素〔高血压、血清总胆固醇(TC)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)降低、糖尿病、吸烟〕〔1〕。由此可见，增龄对心血管影响很大。来自全国健康营养调查与费明瀚资料说明心血管发病率随着衰老而陡直升高〔3〕，巴尔的摩老年纵向研究(BLSA)资料表明运动心电图和运动ECT阳性的隐性冠心病患者随着增龄而发病率升高，这些患者5年后死亡率也显著升高〔4〕。

　　1 增龄引起血管结构和功能的变化

　　1.1 人体大动脉结构增龄性变化 在衰老过程中弹性大动脉出现的明显结构变化是管壁增厚和管腔扩大。流行病学无创测量数据表明，自20岁开始至90岁颈动脉内膜中层厚度逐渐增加2～3倍〔5〕。经过筛选排除颈动脉和冠脉狭窄病例后，BLSA研究也得出同样结果〔6〕：与年龄有关的内膜中层厚度增加和管腔扩大使动脉顺应性降低，弹性减退，血管僵硬度增加，脉搏波传导速度加快。过去认为在健康人群中随着增龄出现的血管结构与功能变化被认为是正常衰老，这一观点目前受到挑战。因为在青中年高血压、糖尿病、动脉粥样硬化病人中也出现了上述结构与功能变化，其发生机制具有相似性〔7〕。而且在非冠心病的老年人中，大动脉内膜中层厚度差异很大，其危险性则随动脉壁厚度增加而升高。临床研究〔8〕将动脉内膜中层厚度分为5个等级，发现“最厚”等级危险性最大，则考虑为“亚临床”血管病，作为危险因子，其强度超过其他“传统”的危险因子。

　　1.2 增龄出现动脉内皮功能失调 一方面内皮细胞出现结构变化：胞核多倍体型细胞数量增多，内皮细胞渗透性增加，细胞骨架排列紊乱，与衰老特征有关的β半乳糖染色出现;另一方面出现功能变化：内皮细胞分泌纤溶酶原激活物抑制物、血管紧张素Ⅱ、内皮素分泌增加，一氧化氮、前列环素分泌减少和利用障碍〔5〕。文献报道〔9〕在入选238例，男103例，女135例，年龄15～72岁，无动脉粥样硬化危险的健康人，采用超声方法测量血流介导的肱动脉内径变化率(FMD)，结果显示：男性在40岁以后FMD下降0.21%/年，女性在50岁以后FMD下降0.49%/年，认为在健康人群中，衰老与内皮功能呈进行性恶化相关，男性比女性更早发生，女性则在闭经后加速恶化。在前臂阻力血管中，使用醋甲胆碱介导的内皮依赖性血管舒张功能随着增龄而进行性下降，而非内皮依赖性血管舒张功能则无明显变化〔10〕。

　　1.3 增龄出现血压变化 费明瀚1948年研究〔11〕，入选5 209例年龄20～62岁健康人,每2年检查一次，包括询问病史，体检，心电图，生化检查，同时监测死亡率与死亡原因，随访30年，用于分析人群2 036例。根据收缩压水平分组,组1：<120 mmHg，组2：120～139 mmHg，组3：140～159 mmHg，组4：≥160 mmHg。结果显示随着年龄增加，收缩压升高，舒张压则在50～60岁到达平台，此后开始下降,脉压则在50～60岁以后开始陡直升高。

　　2 加速动脉衰老是心血管危险因素

　　大动脉僵硬度增加，传统观点认为与血管中层结构有关,即胶原含量升高，弹力纤维减少、断裂、钙化。最近认为与内皮功能失调有关， 老年人出现的内皮功能障碍除了增加大动脉僵硬度，是动脉粥样硬化的始动因子外〔12〕，本身也是未来心血管事件重要危险因素〔13〕。伴随着衰老出现的动脉内膜中层厚度增加、内皮功能障碍、大动脉僵硬度“原发性”增加导致收缩压升高、脉压增宽，在动脉僵硬度明显升高的正常血压者以后极有可能发生高血压。在一个以社区为基础健康老年人前瞻性研究(Health ABC study)〔14〕中，年龄70～79岁，男性1 491例，女性1 584例;入选标准为：无行走困难，能蹬10级台阶，无重大疾病。采用脉搏波传导速度(aPWV)测定，每6个月随访1次，平均随访4.6年，将aPMV分为4个等级。结果显示aPMV最快组其全因死亡率，心血管死亡率均明显升高，冠心病、脑卒中、心衰发生率与aPMV密切相关。在终末期肾病，大动脉脉膊波反射增强指数与全因死亡率和心血管死亡率密切相关〔15〕。 可见，血管衰老与血管疾病是一对伙伴，加速动脉衰老是心血管危险因素，衰老血管提供了一个环境，在这种环境下血管疾病才能快速发展。因此，干预年龄依赖性血管变化被认为是治疗和预防的目标。

　　3 心脏结构与功能增龄性变化

　　3.1 心脏结构变化 BLSA资料表明，在健康人群中，左室壁厚度随着增龄而增厚。尸体解剖发现，心肌细胞肥大，数量减少、细胞间质胶原含量升高，胶原非酶交链增多〔16〕。

　　3.2 左室舒张功能改变 左室舒张早期充盈率在20岁以后逐渐减慢，直至80岁，其速率平均下降50%。尽管左室舒张早期充盈减慢，但舒张晚期充盈则是增加，其部分原因是心房收缩加强，剧烈左房收缩伴随左房肥厚和左房扩大。BLSA与费明瀚两项研究表明，年龄是E∶A比率的主要决定因素〔17〕。E∶A比例减少，仅提示有轻度舒张功能不全，并无心衰症状，只有当E∶A比例出现假性正常化或呈限制性心肌病时，才出现心衰症状〔18〕。一项心血管健康研究也表明随着年龄增加，舒张型心衰发生率明显升高〔19〕。老年心衰病人中，大约1/3～1/2为射血分数正常的舒张型心衰。

　　3.3 左室收缩功能改变 左室射血分数(EF)是评价左室收缩功能最常见指标。安静时EF值老年人与年青人比较无差异，运动后，最大EF值则随年龄增长而下降〔20〕。老年人EF值储备能力下降主要是运动时收缩末期容量没有进一步减少。在运动时与衰老有关的舒张末容积(EDV)与收缩末容积(ESV)调节后结果反应是每搏输出量指数(SVI)保持不变，而没有相应增加〔20〕。

　　3.4 心率变化 心率在安静状态与年龄增长无关，但在运动后，最大反应心率则随年龄增加而下降，自20岁起到85岁时，平均下降30%，这说明运动时最大心输出量储备能力随年龄增长而下降〔20〕。

　　3.5 心脏节律变化 费明瀚研究表明：心率变异性随着年龄增长而下降，也证明老年人自主神经调节功能紊乱，与老年人致死性心血管病发生率升高有关。室上性与室性心律失常，随着年龄增长发病率明显升高。BLSA研究表明：60岁以上老年人休息时一般心电图检查发现房性早搏发生率为6%;运动心电图为39%，动态心电图为88%。短阵室上性心动过速，65岁以上健康老年人休息时的发生率为1%～2%，24 h动态心电图监测发生率为13%～50%。约15%房速发展为房颤，而无短阵房速的老年人仅1%出现房颤。在一项随访34年的费明瀚研究中，60岁以上健康人其房颤发生率约3%～4%，70岁以上健康老年人中男性房颤发生率为16.8%，女性为6.0%〔16〕。在无明显心脏病老年人中，室性早搏发生率明显升高。在BLSA研究中，60岁健康男性，休息时室早发生率为8.6%，而20～40岁人群为0.5%,经10年随访，室性早搏发生频率与复杂性均不增加冠心病事件的风险〔16〕。

　　3.6 神经系统调节 随着衰老，血液循环中儿茶酚胺水平逐渐升高，在心脏、肠肝循环、骨骼肌中存在慢性持续性交感神经激活。这主要是外周神经末梢神经递质溢出增加，神经末梢节后受体被溢出的神经递质占领而出现脱敏现象，同时在血液循环中清除减少〔21〕。在运动、应激状态下，心脏对α和β肾上腺素能刺激反应减弱。在使用β受体阻滞剂时，运动的最大反应心率在老年人中也减弱〔22〕。

　　4 从细胞和分子水平探讨血管与心脏衰老

　　4.1 血管内膜变化 老龄鼠增厚的血管内膜主要由胶原、纤维连接蛋白、蛋白多糖和血管平滑肌组成。转化生长因子β(TGFβ)、细胞间黏附分子(ICAM1)、锌依赖性肽链内切基质金属蛋白酶(MMP2)以及它的激活剂MT1MMP表达增多〔23〕。内弹力层断裂处MMP2明显增多，表明在弹力层断裂中发挥着重要作用〔24〕。

　　衰老动物大动脉内膜增厚，在某些方面类似球囊扩张损伤血管内膜后所出现的新鲜内膜形成的晚期〔25〕。在这些部位，炎症细胞也明显，老龄动物比少龄动物明显提高了内膜对损伤的反应，在少龄动物中移植老龄动物的主动脉后仍然出现上述反应，表明上述反应是衰老固有因素所决定〔26〕。

　　球囊扩张鼠颈总动脉后，中层平滑肌开始增殖，随后迁移至内膜。这主要是MMP2发挥着主要作用。MMP2表达增多，可能原因之一是细胞因子如白介素1α(ILlα),肿瘤坏死因子(TNFα),TGFβ慢性高水平刺激有关。老龄动物血管平滑肌对血小板源性生长因子(PDGF)反应增强〔27〕。同时造血干细胞从管腔边缘进入内皮下层，向血管平滑肌层弥散〔28〕。

　　老龄鼠对颈部动脉球囊扩张后所出现内膜过度生长，可通过早期生长反应基因(Egr1)锌指转移因子裂解mRNA而阻止它的形成。该基因是一组应力反应基因，它调节PDGF、TGFβ表达，而影响细胞增殖、迁移、凋亡。TGFβ抗增殖作用随着年龄增加而减少，同时促进细胞外基质合成增多即胶原蛋白、纤维连接蛋白含量增多。血管壁血管紧张素转换酶(ACE)活性升高 。非常重要的是许多与衰老有关的内膜与基质变化在动物模型中长时间使用ACEI抑制剂(ACEI)后出现明显消退〔29〕。

　　4.2 血管内皮细胞变化 衰老明显提高了鼠主动脉壁黏附分子表达〔30〕，增加单核细胞向内皮细胞表面的黏附〔31〕，血浆硝酸盐与亚硝酸盐水平升高，内皮依赖性血管扩张能力下降。内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)下降，同时锰超氧化物歧化酶(MnSOD)水平升高〔32〕。内皮细胞的衰老可表现为β半乳糖染色出现、端粒磨损、端粒酶活性抑制等衰老相关特征。端粒长度的缩短与衰老、动脉粥样硬化严重程度、脉压显著相关。抑制端粒缩短能抑制衰老有关的内皮功能失调〔33〕。血管内皮细胞生长因子(VEGF)随着衰老而减少，晚期糖基化终末产物调节着VEGF对内皮细胞增殖和血管生成内皮细胞对血管生成发挥着重要的作用，衰老动物血管生成受到损害。因此，年龄有关的血管生成损害是受细胞外酶、基质、生长因子调节，同时影响内皮细胞增殖和迁移〔34〕。

　　4.3 血管衰老与动脉粥样硬化 齿状动物与非人类灵长动物研究表明，与衰老有关的中央动脉内膜中层增厚与动脉粥样硬化相分离，因为这两种动物缺乏动物粥样硬化〔34〕。与衰老有关细胞、酶、分子机制成为内膜中层增厚表型的基础，包括MMP2，膜1型MMP，血管紧张素Ⅱ、TGFβ和ICMA1。它创造了代谢激活环境，从而诱导内皮功能失调和内皮细胞渗透性增加或者互为因果。在动物衰老所出现的代谢、酶、细胞和内皮细胞变化越来越认识到对动脉粥样硬化发生、发展、血管炎症、血管重塑和氧化应力发挥重要作用〔34〕。换句话说，与衰老有关的内膜中层结构和功能变化与临床心血管病发生具有相同发病机制。

　　衰老与动脉粥样硬化概念越来越模糊，部分原因是“术语”选择不当，与衰老有关的动脉内膜中层增厚常常被流行病学家或临床医师称为亚临床动脉粥样硬化，其实，内膜中层增厚与动脉粥样硬化严重性轻度相关，并不是亚临床动脉粥样硬化的同义词。正确地说在衰老过程中，动脉壁重塑，对传统危险因子(即高脂饮食)高度敏感。因此，传统危险因子与衰老相关的血管壁基质变化相互作用，从而降低动脉粥样硬化发生的阈值并加速它的发展〔34〕。

　　4.4 心脏衰老 与衰老有关的血管僵硬度增加导致血管负荷加重，从而使心肌细胞肥大，左室质量增加，肥大的心肌细胞相互牵拉导致生长因子(血管紧张素Ⅱ，TGFβ)表达增多。同时心肌细胞数量减少(坏死或凋亡)，细胞外基质增多。衰老的心肌细胞在兴奋—收缩耦联时蛋白质的表达和功能也出现了相应变化，肌浆网钙泵基因翻译下降，肌浆网对钙潴留减少，细胞内高浓度钙时间延长;心肌细胞上L型钙通道数量和活性增加，钾外流减少，从而导致心肌细胞在兴奋后动作电位时间和心肌收缩时间延长，进而引起心室舒张早期心肌松驰损害，心室早期充盈减少。动物实验证实：基因治疗提高肌浆网钙泵浓度能减少心肌松驰损害和增加肌浆网对钙的摄取〔35〕。

　　对β肾上腺素能信号的反应：衰老心肌细胞上的β1、β2肾上腺素能受体在受到剌激后，由于GS蛋白质对腺苷环化酶发生构象变化，导致了细胞cAMP不能相应增加，有效激活蛋白激酶A磷酸化水平下降，使节后反应减少。同时不能相应增加细胞内钙离子浓度，从而收缩反应减弱〔36〕。对β肾上腺素剌激反应减弱，在一定意义上是一种适应反应，所以，防止钙过度负荷，可以减少心肌细胞死亡。

　　【参考文献】

　　1 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.多重心血管病危险综合防治建议〔J〕.中华心血管病杂志，2006;34(12):106171.

　　2 Yusuf S，Reddy S，Ounpuu S,et al.Global burden of cardiovascular diseases:partⅠ：general consideration，the epidemiologic transition，risk factors，and impact of urbanization〔J〕.Circulation，2001;104 (22)：274653.

　　3 Burt VL，Whelton P，Roccella EJ,et al.Prevalence of hypertension in the US adult population:results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey〔J〕.Hypertension，1995;25(3):30513.

　　4 Lakatta EG，Levy D.Arterial and cardiac aging：major shareholders in cardiovascular disease enterprise.Part I：aging arteries：a “set up” for vascular disease〔J〕.Circulation，2003;107(1)：13946.

　　5 Najjar SS，Scuteri A，Lakatta EG.Arterial aging:is it an immutable cardiovascular risk factor〔J〕?Hypertension，2005;46(3):45462.

　　6 Nagai Y，Metter ET，Earley CJ,et al.Increased carotid artery intimalmedial thickness in asymptomatic older subjects with exerciseinduced myocardial ischemia〔J〕.Circulation,1998;98(15):15049.

　　7 Scuter A，Najjar SS，Muller DC,et al.Metabolic syndrome amplifies the ageassociated increases in vascular thickness and stiffness〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004;43(8):138895.

　　8 O′leary DH,Polka JF，Kronmal RA,et al.Carotidartery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults〔J〕.N Engl J Med，1999;340(1):1422.

　　9 Celermajer DS,Sorensen KE,Spiegelhater DJ,et al.Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the agerelated decline in women〔J〕.J Am Coll Cardiol，1994;24(2):4716.

　　10 Gerhand M，Roddy MA，Creager SJ,et al.Aging progressively impairs endotheliumdependent vasodilatation in forearm resistance vessels of humans〔J〕.Hypertension,1996;27(4):84953.

　　11 Franklin SS，Gustin W，Wong ND,et al.Hemodynamic patterns of agerelated changes in blood pressure.The Framingham Heart Study〔J〕. Circulation,1997;96(1):30815.

　　12 Wallace SM,Yasmi N，Mc Eniery CM,et al.Isolated systolic hypertension is characterized by increased aortic stiffness and endothelial dysfunction〔J〕.Hypertension，2007;50(1):22833.

　　13 Perticone F，Ceravolo R，Pujia A,et al.Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients〔J〕.Circulation，2001;104(2)：1916.

　　14 SuttonTyrrell K，Najjar SS,Boudreau RM,et al. Elevated aortic pulse wave velocity,a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular events in wellfunctioning older adults〔J〕.Circulation,2005;111(25):338490.

　　15 London GM，Blacher J，Pannier B,et al.Arterial wave reflections and survival in endstage renal failure〔J〕.Hypertension，2001;38(3):4348.

　　16 Olivetti G，Giordano G,Corradi D,et al.Gender differences and aging:effects in the human heart〔J〕.J Am Coll Cardiol，1995;26:106879.

　　17 Lakatta EG，Levy D.Arterial and cardiac aging：major shareholders in cardiovascular diseases enterprises:partⅡ：the aging heart in health：links to heart disease〔J〕.Circulation，2003;107(2):34654.

　　18 Hamlin SK，Villars PS,Kanusky JT,et al.Role of diastole in left ventricular function，Ⅱ:diagnosis and treatment〔J〕.Am J Crit Care，2004;13(6):45366.

　　19 Zile MR，Brutseaert DL.New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure：part Ⅰ:diagnosis,prognosis，and measurements of diastolic function〔J〕. Circulation，2002;105(11):138793.

　　20 Fleg JL，O′Connor FC，Gerstenblith G,et al.Impact of age on the cardiovascular response to dynamic upright exercise in healthy men and women〔J〕.J Apple Physiol，1995;78(3)：890900.

　　21 Esler MD,Turner AG，Kaye DM,et al.Ageing effects on human sympathetic neuronal function〔J〕.Am J Physiol,1995;268:R27885.

　　22 Lakatta EG.Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age〔J〕. Physiol Rev,1993;73：41365.

　　23 Li Z，Froehlich J，Galis ZS,et al.Increased expression of matrix metalloproteinase2 in the thickened intima of aged rats〔J〕.Hypertension，1999;33(1):11623.

　　24 Wang M，Lakatta EG.Altered regulation of matrix metalloproteinase2 in aortic remodeling during aging〔J〕.Hypertension，2002;39(4):86573.

　　25 Jenkins GM,Crow MT，Bilato C,et al.Increased expression of membranetype matrix metalloproteinase and preferential localization of matrix metalloproteinase2 to the neointima of ballooninjured rat carotid arteries〔J〕.Circulation，1998;97(1)：8290.

　　26 Gennaro G，Menard C，Giasson E,et al.Role of p44/p42 MAP kinase in the agedependent increase in vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003;23(2):20410.

　　27 Sata M，Saiura A，Kunisato A,et al.Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis〔J〕.Nat Med，2002;8(4):4039.

　　28 Cheng L，Mantile G，Pauly R,et al.Adenovirusmediated gene transfer of the human tissue Inhibitor of metalloproteinase2 blocks vascular smooth muscle cell invasiveness in vitro and modulates neointimal development in vivo〔J〕.Circulation，1998;98(20):2195201.

　　29 Wang M，Takagi G，Asai K,et al.Altered matrix metalloprotease2 regulation and tissue angiotensin and ageassociated aortic remodeling in nonhuman primates〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002;22(5):878.

　　30 Li Z，Froehlich J，Galis IS,et al.Increased expression of matrix metalloproteinase2 in the thickened intima of aged rats〔J〕.Hypertension,1999;33:11623.

　　31 Orlandi A，Marcellini M，Spagnoli LG.Aging influences development and progression of early aortic otherosclerotic lessions in cholesterolfed rabbits〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000;20:112336.

　　32 Van der Loo B，Lobuggen R，Skepper JN,et al.Enhanced peroxynitrite formation is associated with vascular aging〔J〕.J Exp Med,2000;192:173143.

　　33 Fuster JJ，Andres V.Telomere biology and cardiovascular disease〔J〕. Circ Res，2006;99(11):116780.

　　34 Lakatta EG.Arterial and cardiac aging：major shareholders in cardiovascular disease enterprises:Part III：cellular and molecular clues to heart and arterialaging〔J〕.Circulation,2003;107(3):4907.

　　35 Cernadas MR，Sanchozde Migael L，GarciaDaran M,et al.Expression of constitative and inducible nitric oxide synthases in the vascular wall of young and aging rats〔J〕.Circ Res,1998;83:27986.

　　36 Dobson JG，Fray J，Leonard JL,et al.Molecular mechanisms of reduced Badrenergic signaling in the aged heart as revealed by genomic profiling〔J〕.Physiological Genomics,2003;15(2):1427.