瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者血清sCD40L、MMP2及hsCRP的影响

　　作者：孟祥雁1 作者单位：(吉林大学中日联谊医院心内科，吉林 长春 130033)

　　【摘要】 目的 探讨瑞舒伐他汀(rosuvastatin) 对急性冠脉综合征(ACS) 患者血清sCD40L、MMP2 hsCRP的影响。方法 选择ACS患者61 例,稳定型心绞痛(SA) 患者19 例及正常对照组30 例。随机将ACS 患者分为瑞舒伐他汀治疗组(33 例) 和常规治疗组(28 例)，比较各组间血清sCD40L MMP2 及hsCRP的水平变化。结果 ACS 组与SA 组及正常对照组之间血清sCD40L MMP2 及hsCRP水平相比差异有统计学意义,两治疗组治疗后血清sCD40L MMP2、及hsCRP水平相比差异有统计学意义。结论 瑞舒伐他汀可降低ACS 患者血清sCD40L MMP2及 hsCRP 水平，减少冠状动脉粥样斑块基质成分的降解和炎症反应,从而起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用。

　　【关键词】 急性冠脉综合征;基质金属蛋白酶2;可溶性CD40配体;高敏C反应蛋白;瑞舒伐他汀

　　冠状动脉斑块不稳定性是导致急性冠脉综合征(ACS)斑块破裂和血栓形成的直接原因。MMPs是作用强大的蛋白酶系,可降解几乎所有的细胞外基质(ECM),其在斑块内的活性增高使基质成分降解增多,从而降低斑块的稳定性,促使易损斑块的形成,进而导致ACS的发生。MMP2特异性地降解胶原蛋白和基底膜,在斑块基质成分的降解中发挥主要作用。sCD40L水平与ACS的发生有关。hsCRP是体内炎症反应的标记，可作为血管炎症的标记物，是心血管疾病的独立危险因素。本研究通过随机、对照的方法,在ACS患者应用瑞舒伐他汀治疗前后测定其血清sCD40L、MMP2及hsCRP水平的变化,探讨瑞舒伐他汀干预对ACS患者炎症反应及稳定斑块的影响。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 选择2006年9月至2009年9月在本院住院的冠心病患者80例,其中ACS患者61例,男46例,女25例,平均年龄(63.66±10.41)岁;SA患19例,男10例,女9例,平均年龄(66.07±10.66)岁。将ACS患者随机分成瑞舒伐他汀治疗组(33例)及常规治疗组(28例)。选择健康正常人30例作为正常对照组,其中男13例,女7例,平均年龄(63.15±8.05)岁。所有受试者2个月内未服任何调脂药物,并除外合并高血压、脑卒中、严重肝肾功能不全、糖尿病、恶性肿瘤、手术后3个月之内、感染性疾病等患者。各组研究对象年龄、性别比等基本资料比较差异无显著性,具有可比性。

　　1.2 治疗方法 瑞舒伐他汀治疗组在发病24 h内采血后即给予瑞舒伐他汀10 mg,每晚1次口服至观察结束。常规治疗组不服用瑞舒伐他汀,余治疗与瑞舒伐他汀治疗组相同。所有患者在观察期间均按ACS治疗方案给予阿司匹林、肝素、硝酸酯、ACEI及β受体阻滞剂等治疗,不使用其他降脂、消炎、抗氧化药物。

　　1.3 标本的采集 两组入院患者分别在入院24 h内采集晨起空腹 肘静脉血2 ml，常温下1 500 r/min离心15 min，取血清,标本-70℃冰箱保存待测。

　　1.4 血清hsCRP测定 应用超敏乳胶增强免疫比浊法测定，采用日本奥林巴斯AU2700型全制动生化分析仪，试剂由上海亚波生物科技有限公司提供。

　　1.5 血清MMP2、sCD40L测定 采用ELISA检测血清中sCD40L、MMP2浓度，酶联免疫反应试剂盒由北京晶美生物科技有限公司提供。严格按说明书进行操作。

　　1.6 统计学处理 应用SPSS10.0 统计软件进行统计分析,数据以x±s表示，多组间比较采用方差分析,多组内两两比较采用q检验。

　　2 结 果

　　2.1 瑞舒伐他汀治疗前各组sCD40L MMP2、hsCRP水平比较 见表1。ACS 组sCD40L MMP2、hsCRP明显高于SA组及正常对照组，具有显著性差异(P<0.01);SA组与正常对照组sCD40L MMP2、hsCRP无显著性差异(P>0.05) 。表1 治疗前各组sCD40L、MMP2、hsCRP水平比较　与SA组及对照组相比：1)P<0.01

　　2.2 瑞舒伐他汀治疗组与常规治疗组治疗前后血清sCD40L MMP2及hsCRP水平的比较 见表2。两治疗组治疗前后 sCD40L、MMP2、hsCRP的差异均具有统计学意义(P<0.01)。瑞舒伐他汀治疗组治疗后sCD40L MMP2、hsCRP较常规治疗组明显降低,两组间治疗前后差值相比，均具有显著性差异(P<0.01) 。表2 两治疗组治疗前后血sCD40L、MMP2、hsCRP水平的比较与本组治疗前比较：1)P<0.01;与常规治疗组比较：2)P<0.01

　　3 讨 论

　　目前炎症反应在ACS形成中所起的决定作用已经得到了公认，炎症反应时由巨噬细胞和中性粒细胞产生的白介素6(IL6)，白介素1(IL1)，肿瘤坏死因子α(TNFα)刺激肝脏合成的C反应蛋白(CRP)被认为是急性冠脉事件发生的强有力的、独立的预测指标，CRP的升高与炎症的活动相关并与动脉粥样硬化斑块的稳定性相关，可反映斑块的稳定状态并可预测斑块的预后〔1〕。

　　冠状动脉粥样硬化斑块的易损性可导致ACS的发生,而斑块纤维帽中SMC合成ECM减少和蛋白溶解酶降解ECM的增加,是斑块破裂的内在主要原因。MMPs是一组同源的以无活性酶原形成分泌的Zn2+依赖性肽链切酶。需在中性pH条件下Ca2+参与，酶切断N末端，被激活来发挥作用。在体内主要参与细胞外基质(ECM)的降解或重构，动脉粥样硬化(AS)、炎症反应，肿瘤的扩散转移，缺血、缺氧损伤等各种生理及病理过程〔2〕。MMPs 可降解所有ECM成分,削弱纤维帽的机械强度。研究发现,在不稳定斑块,特别是易发生破裂的斑块肩部区域及脂核边缘,MMP2的含量较高,活性增加,是造成斑块不稳定并引发ACS 发生的主要降解酶〔3〕。

　　本研究显示,ACS组血清MMP2水平明显高于SA 组及正常对照组,说明血清MMP2水平变化与斑块不稳定性关系密切。提示ACS患者存在ECM降解的增加和斑块的不稳定。斑块内MMPs抑制剂的活性足够强时,胶原等基质成分便不会被降解,但是斑块内MMPs的活性往往大于其抑制剂(如TIMPs)的活性〔4〕。MMPs和TIMPs之间的不平衡性决定斑块的稳定性。白细胞分化抗原40(CD40)是相对分子量48 kD的Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员，CD40的配体(CD40L)是分子量为39 kD的Ⅱ型跨膜结构的糖蛋白，CD40L分为可溶性及膜结合性CD40L两型，可溶性CD40L(sCD40L)是由膜结合性CD40L水解而成，两型CD40L均匀与CD40相结合后发挥生物学效应，CD40CD40L通路在动脉粥样硬化的炎症免疫调节中发挥重要作用〔5〕。D40L也称gp39或CD154是导致ACS血栓形成的炎症介质之一，在动脉粥样硬化斑块内，血管内皮细胞﹑巨噬细胞以及循环中的血小板均可出现CD40L的表达，主要分布在斑块的肩部即斑块与正常组织的交界处。可通过调节组织因子等表达影响斑块稳定性〔6〕。实验证明通过抗CD40的抗体能减轻和延缓AS的发展和斑块的破裂，促进斑块的稳定，斑块破裂组的sCD40L水平较非斑块组明显增高。sCD40L水平升高是发生斑块破裂的独立危险因素。稳定斑块和减少炎症反应是他汀类药物治疗冠状动脉粥样硬化的非降脂作用之一。一系列大规模临床试验表明,在ACS早期应用他汀类药物可降低其临床事件的发生率。研究发现，他汀类药物能抑制单核巨噬细胞表达及分泌MMP2，减少炎性细胞浸润。本研究显示，ACS 患者应用瑞舒伐他汀治疗1 w后血清sCD40L MMP2及hsCRP水平与治疗前相比明显下降,与常规治疗组相比差异有统计学意义(P<0.01) 。提示瑞舒伐他汀可通过降低血清MMP2,及hsCRP水平而起到稳定斑块的作用。总之,ACS 患者存在动脉粥样斑块基质的降解增加和炎症反应,瑞舒伐他汀可通过其非降脂作用减少基质成分降解和炎症反应,具有稳定斑块作用,从而阻止或延缓ACS 的发生发展。

　　【参考文献】

　　1 杨胜利，何秉贤.C反应蛋白与冠心病〔J〕.中华心血管病杂志，2001;29(3)：182.

　　2 方 勒，王启贤.基质金属蛋白酶与冠心病〔J〕.长江大学学报(自然科学版)，2006;3(2)：31921.

　　3 Davies MJ.Reactive oxygen species，metalloproteinases，and plaque stability〔J〕.Circulation,1998;97(24)：23823.

　　4 Hou G，Mulholland D，Gronska MA,et al.Type Ⅷ collagen stimulates smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase synthesis afterarterial injury〔J〕.Am J Pathol，2000;156(2)：46776.

　　5 Aukrust P,Miller F,Ueland T,et al.Enhanced levels of sohible and membranebound CD40 ligand in patients with angina possible reflection of T lymphocyte and platelet involvement in the pathogenesis of acute coronary syndromes〔J〕.Circulation，1999;100(6):61420.

　　6 Miller DL,Yaron R,Yellin MJ.CD40LCD40 interactions regulate endothelial cell surface tissue factor and thrombomodulin expression〔J〕.Leukoc Biol，1998;63(3):3739.