妊娠相关血浆蛋白A、高敏C反应蛋白与冠脉再狭窄的关系

作者：张彦红，吴桂平， 付 鑫，周 瀛    作者单位：沈阳医学院附属沈洲医院心内科，辽宁 沈阳 110002 【摘要】  目的：探讨妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）。高敏C反应蛋白（hs-CRP）与经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再狭窄的关系。方法：选择71例接受PCI治疗并于PCI术后6个月复查冠脉造影的患者，经冠脉造影证实出现支架内再狭窄的患者14例（再狭窄组），未出现再狭窄的患者57例（无再狭窄组），测定入选患者PCI术前和术后血浆PAPP-A，hs-CRP水平并分析其支架内再狭窄情况。结果：再狭窄组患者术后血浆PAPP-A，hs-CRP水平较无再狭窄组显著升高（P<0.01），且术后PAPP-A，hs-CRP水平与PCI术后冠脉后期内径丢失指数呈正相关（r=0.57，P<0.01）。结论：PCI术后血浆PAPP-A，hs-CRP水平可以预测冠脉再狭窄的发生。

    【关键词】  妊娠相关血浆蛋白-A；C反应蛋白；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；冠状动脉再狭窄

    Correlation of pregnancyassociated plasma protein-A  and high sensitivity  C-reactive protein   with restenosis after percutaneous coronary intervention/ZHANG Yanhong, WU Guiping, FU Xin, ZHOU Ying//Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine,2009,18(2):122

    Abstract：Objective:To investigate the relationship between plasma pregnancyassociated plasma protein-A（PAPP-A）,high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) and restenosis after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods:A total of 71 patients  performed PCI and followed by repeated angiography 6 months after PCI were selected. Their baseline and followup angiograms were compared by quantitative coronary angiography to assess incidence of restenosis. They were assigned in restenosis group(n=14)and no restenosis group (n=57)by angiography. Plasma PAPP-A and hs-CRP were measured before and after PCI.Results:The level of plasma PAPP-A and hs-CRP in restenosis group were significantly higher than that in no restenosis group after PCI (P<0.01).The later loss index of coronary artery lumen diameter was positive correlated with plasma PAPP-A and hs-CRP after PCI (r=0.57,P<0.01).Conclusion:Plasma PAPP-A and hs-CRP level after PCI possibly  forecasts the occurrence of restenosis after PCI.

    Author′s　address： Department of Cardiology,Shenzhou Hospital of shenyang Medical College,Shenyang,Liaoning,110002,China

    Key words：Pregnancyassociated plasma protein-A；C-reactive protein；Angioplasty,transluminal,percutaneous,coronary artery;Coronary restenosis

    经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为冠心病血管重建治疗的重要手段，但术后再狭窄发生率仍较高，从而影响了冠状动脉介入治疗后的效果。再狭窄的形成是一个复杂的病理生理过程，其主要机制为扩张动脉的管腔炎症反应、血管内皮损伤诱发的血管重构和血管平滑肌细胞的过度增殖与迁移。

    妊娠相关血浆蛋白A（pregnancyassociated plasma protein-A,PAPP-A)是一种高分子量的锌结合金属蛋白酶，是易损斑块的新标志物。血浆高敏C反应蛋白（hs-CRP）是反映机体炎症状态的一种敏感的标志物。本研究通过观察PCI术后血浆PAPP-A，hs-CRP的水平，探讨二者与再狭窄发生的关系。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料

    选择2006年10月至2007年12月于我院住院接受PCI治疗的患者122例，随访6个月，71例患者于术后6个月复查冠脉造影，以此71例患者作为入选对象。入选患者均排除严重肝、肾功能不全，周围血管缺血或栓塞性疾病，急性脑血管病，全身免疫性疾病，恶性肿瘤，近期手术及感染患者。

    1.2  方法

    术前所有患者均口服阿司匹林300 mg,氯吡格雷300～600 mg,球囊预扩张后置入一枚或一枚以上支架（均为雷帕霉素涂层支架）。术后均常规口服阿司匹林、氯吡格雷、他汀类等药物。根据术后6个月复查冠状动脉造影结果，以随访管腔内径丢失＞50%定义为发生支架内再狭窄，分为再狭窄组（n=14）和无再狭窄组（n=57）。同时采用内径丢失指数［（术后血管直径-复查时血管直径）/术后血管直径］量化再狭窄程度。

    1.3  血浆PAPP-A与hs-CRP的检测

    所有入选对象PCI术前及术后24 h采集外周静脉血。采用酶联免疫吸附法测定血浆PAPP-A的浓度。试剂盒购于德国DRG公司。采用超敏免疫比浊法测定血浆hs-CRP浓度，试剂盒购于深圳晶美公司。

    1.4  统计学处理

    采用SPSS 10.0统计软件包进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用x2检验，变量间关系采用相关分析，P＜0.05为差异有显著性。

    2  结  果

    2.1  再狭窄组患者与无再狭窄组患者PCI术前、术后血浆PAPP-A、hs-CRP水平比较

    两组患者PCI术前的年龄、性别、合并高血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平及吸烟等临床情况均无显著差异（P＞0.05,见表1）。两组患者PCI术前血浆PAPP-A、hs-CRP水平亦无显著差异（P＞0.05,见表2）。与无再狭窄组比较，再狭窄组术后血浆PAPP-A、hs-CRP水平，冠脉内径丢失指数均显著高于无再狭窄组（P＜0.01,见表3）。表1  两组接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者临床情况比较表2  PCI术前两组妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平比较表3  PCI术后两组PAPP-A、hs-CRP水平比较注：与无再狭窄组比较△△P＜0.01。

    2.2  PCI术后血浆PAPP-A、hs-CRP水平间的相关性

    两组术后血浆PAPP-A、hs-CRP水平间呈正相关（r=0.57，P＜0.01）。

    2.3  PCI术后血浆PAPP-A、hs-CRP水平与内径丢失指数的关系

    经线性回归分析，PCI术后血浆PAPP-A、hs-CRP水平与内径丢失指数均呈正相关（r=0.48，0.54，P均＜0.01）。

    3  讨  论

    目前冠状动脉再狭窄的机制尚不完全明确，但其主要机制为扩张动脉段的管腔炎症反应，血管内皮损伤及功能紊乱诱发的血管平滑肌细胞（VSMC）增殖及向内膜迁移，引起内膜增生、细胞外基质合成、血管重塑以及血栓的参与和机化。PAPP-A是一种高分子量锌结合蛋白酶，近年的研究表明，PAPP-A与急性冠脉综合征（ACS）关系密切[1，2]，血浆PAPP-A水平升高提示冠脉不稳定斑块的存在，并与ACS的危险分层和预后相关。已有动物实验对猪冠脉进行球囊损伤后发现[3]，内膜和中膜的平滑肌细胞内PAPP-A的表达增加，提示PAPP-A可能参与了新生内膜的形成。本研究显示PCI术后再狭窄组患者血浆PAPP-A水平较无再狭窄组显著升高，而且PCI术后血浆PAPP-A水平与内径丢失指数呈正相关，即PCI术后冠脉内径的丢失随着PAPP-A水平的增高而增加，提示PAPP-A与再狭窄的发生相关。PAPP-A参与冠状动脉再狭窄的机制尚不明确，但相关研究显示[4，5]PAPP-A可能是通过胰岛素样生长因子（IGF）轴发挥其生物学作用。即PAPP-A的底物是胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）,主要是IGFBP-4,而且是胰岛素样生长因子（IGF）依赖性。当PAPP-A水平升高时，裂解IGFBP-4增强，自由IGF-1增多，PAPP-A可增强IGF的利用度，而IGF是平滑肌细胞有丝分裂原，作用于平滑肌细胞使之增殖，迁移及细胞外基质合成。那么当PCI造成支架植入动脉内皮损伤后，血管内膜表皮吸附了大量单核细胞和粒细胞，其中激活的单核巨噬细胞分泌的PAPP-A增加，通过对IGFBP-4的蛋白水解作用增强，IGF生成增加，从而刺激VSMC迁移和增生，导致血管内膜增生，引起PCI术后再狭窄。

    研究表明，动脉粥样硬化引发的动脉损伤和炎症极为相关[6]。炎症反应主要病理表现在动脉粥样硬化斑块部位炎性细胞的浸润和组织的增生。动脉粥样硬化斑块部位主要炎性细胞是巨噬细胞。本研究PCI术后再狭窄组的血浆hs-CRP水平显著高于无再狭窄组，且PCI术后hs-CRP水平与冠脉内径丢失指数呈正相关，提示炎症反应与再狭窄的发生密切相关。

    本研究同时显示PCI术后血浆PAPP-A与hs-CRP水平呈正相关，其可能机制是由PCI引发的动脉损伤导致炎性细胞（主要为巨噬细胞）的聚集和激活，诱发了早期的炎症反应，而巨噬细胞通过产生一系列中间产物（包括PAPP-A）导致内膜增生，影响细胞的修复。[7]PCI术后PAPP-A的升高并与hs-CRP水平相关反映了局部炎症的激活。

    总之，PCI术后血浆PAPP-A、hs-CRP水平升高与发生再狭窄相关，可作为预测再狭窄发生的依据，但是如何探寻一个理想的界值作为预测依据，尚有待于更大样本的研究。

【参考文献】[1]BayesGneis A, Conover CA， Overgaard MT，et al. Pregnancyassociated plasma protein-A as a marker of acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2001，345：1022-1029.

[2]周胜华，李旭平，李 江，等.急性冠脉综合征患者CD402变化及其与妊娠相关蛋白酶A的关系[J].中华心血管病杂志，2004，32（5）：86-87.

[3]BayesGenis A，Schwartzs RS，Lewis DA, et al .Insulinlike growth factor binding protein-A protease/produced by smooth muscle cells increases in the coronary artery after angioplasty[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2001,21(3)335-341.

[4]Law rencence JB, Qxvig C, Overgaard MT，et al. The insulinlike growth facter(IGF)dependent IGF binding protein-A protease secreted by human firoblastsis pregnancy associated plasma protein-A［J］.Proc Natl Acad Sci USA,1999,96(5):3149-3153.

[5]刘振良，刘 铭，王恒大.急性冠脉综合征新的标记物：PAPP-A[J].国外医学·心血管疾病分册，2004，31（3）：171-173.

[6]Greaves DR，Channor KM. Inflammation and immune responses in atherosclerosis［J］. Trends Immunol，2002,23:535-541.

[7]Mori E, Komori K，Yamaoka T，et al. Essential role of monocyte chemoattractant protein-1 in development of restenosis changes(neointimal hyperplasia and constrictive remodeling) after baloon angioplasty in hypercholesterolemic rabbits［J］. Circulation, 2002,105:2905-2910.