胰激肽原酶联合维生素B12和叶酸治疗高血压合并2型糖尿病患者微量白蛋白尿的疗效
发表时间：2010-02-04 浏览次数：541次
胰激肽原酶联合维生素B12和叶酸治疗高血压合并2型糖尿病患者微量白蛋白尿的疗效作者：荆忱 荆忻 陈宏 王军 汤莉莉 郭晋爱 刘爱兵 作者单位：100089北京，空军航空医学研究所附属医院心内科（荆忱、陈宏、王军、汤莉莉、郭晋爱）；宁夏医学院附属医院心内科（荆忻）；武警总医院检验科（刘爱兵） 【摘要】 目的 观察胰激肽原酶肠溶片联合维生素B12和叶酸对降低高血压合并2型糖尿病患者尿微量白蛋白的有效性和安全性。方法 采用随机、开放、平行对照设计。研究对象为原发性高血压合并2型糖尿病患者，随机分为试验组（胰激肽原酶肠溶片+叶酸+维生素B12）和对照组（胰激肽原酶肠溶片），总观察时间为12周。疗效评价指标为尿白蛋白/肌酐（A/C）比值、血浆总同型半胱氨酸（tHcy）水平。结果 治疗前试验组与对照组尿A/C比值(150.08±161.33比158.13±195.43)比较差异无统计学意义，用药12周后，试验组尿A/C比值与对照组比较显著降低(186.37±83.87比106.06±100.39) （P>0.05）；血浆tHcy水平在对照组上升0.51 mmol/L，试验组下降2.27 mmol/L，两组比较，差异具有统计学意义（17.85±11.27比13.21±10.31,P=0.0478）；治疗12周后，两组空腹血糖和糖化血红蛋白改善差异无统计学意义（P>0.05）；治疗期间，两组不良反应发生率差异无统计学意义（3.51%比4.35%，P>0.05）。结论 胰激肽原酶联合维生素B12和叶酸治疗12周后，可明显降低原发性高血压合并糖尿病患者尿A/C比值和血浆tHcy水平，且有较好临床安全性。 【关键词】 高血压； 糖尿病，2型； 胰激肽酶原 Effects of pancreatic kininogenase in combination with methylvitamin B12 and folic acid on microalbuminuria in type 2 diabetes mellitus patients with hypertension JING Chen*, JING Xin, CHEN Hong, WANG Jun, TANG Lili, GUO Jinai, LIU Aibing. *Cardiovascular Department of Affiliated Hospital, Institute of Aviation Medicine, Air Force of Chinese People′s Liberation Army, Beijing 100089, China Corresponding author: JING Chen, Email: chenjing0114@126.com 【Abstract】 Objective To observe the effects of pancreatic kininogenase in combination with folic acid and methylvitamin B12 on the urine albumin excretory rate (UAER) in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients with hypertension. Methods Protocol was designed in randomized, open label, active control and parallel assignment. Eligible subjects were allocated randomly into two groups, testing group, received pancreatic kininogenase in combination with folic acid and methylvitamin B12, and control group, received pancreatic kininogenase alone. All patients were followed up for 12 weeks. Urine albumin to urine creatinine ratio (A/C ratio) and plasma concentration of homocysteine were determined at baseline and 12 weeks after therapy. Statistic analysis of data were processed by version 9.1 SAS. Results After 12 weeks therapy, the A/C ratio of testing group was lowered more than that of control group (－52.34±41.74 vs. －63.85±44.96, P=0.0082). Plasma homocysteine concentration of control group increased by 0.51 mmol/L and that of testing group decreased by 2.27 mmol/L. There was significant difference between two groups (17.85±11.27 vs. 13.21±10.31, P=0.0478). FPG and HbAlc levels did not show significant differences between 2 groups (P>0.05). Incidence rate of adverse reaction between 2 groups had no significant difference (3.51% vs. 4.35%，P>0.05). Main adverse reactions were epigastric discomfort, dermatorrhagia and erythrocyturia. Conclusions Pancreatic kininogenase in combination with methylvitamin B12 and folic acid can significantly lower A/C ratio and plasma homocysteine concentration in type 2 diabetes mellitus patients with hypertension. 【Key words】 Hypertension； Diabetes mellitus, type 2； Pancreatic kininogenase 2型糖尿病患者原发性高血压患病率为20％～40％［1］，肾脏是两者共同的、主要受累器官之一。尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)是反映糖尿病肾脏早期损害的金标准［2］，也是监测原发性高血压患者早期肾脏损害程度的重要指标。 血浆总同型半胱氨酸（total homocysteine, tHcy）水平升高是糖尿病肾病及2型糖尿病常见大血管并发症的危险因素。大量临床研究证实，叶酸、维生素B12缺乏会导致高tHcy血症，应用低剂量叶酸、维生素B12可以降低血浆tHcy水平。胰激肽原酶，又称血管舒缓素或胰激肽释放酶，能使激肽原降解为激肽，从而起到扩张毛细血管、改善微循环及抗凝、降低血液黏滞度的作用。本研究的目的是通过平行对照设计，观察胰激肽原酶肠溶片联合维生素B12和叶酸对降低原发性高血压合并2型糖尿病患者UAER的疗效和联合用药3个月对患者的安全性。1 对象和方法 1.1 研究设计 采用随机、开放、平行对照的临床研究设计。治疗期约持续12周，在服药后第4、8、12周进行随访。 1.2 入选标准 （1）研究对象了解整个研究过程，自愿参加并签署知情同意书；（2）至少有3个月糖尿病病史（依据《中国糖尿病防治指南2003》诊断标准明确诊断），最近1个月对于糖尿病一直有相对固定的治疗（包括胰岛素和稳定剂量的口服用药），空腹血糖（FPG）水平控制在5～7 mmol/L，餐后血糖控制在7～10 mmol/L。且FPG水平在2周内控制较为稳定，前后两次测定的结果，变化不超过±2 mmol/L；（3）至少有3个月的原发性高血压病史（依据《中国高血压防治指南——2005修订版》的诊断标准确诊）；（4）年龄18～70岁，男女不限；（5）19 kg/m2＜体重指数（BMI）＜32 kg/m2；（6）30 mg/L≤尿白蛋白≤300 mg/L，常规检验尿蛋白阴性；（7）无急慢性肾炎、尿路感染、酮症酸中毒、心力衰竭、发热、剧烈运动、近期使用肾病药物的病史及其他非糖尿病肾病等引起尿蛋白增多的情况。 1.3 排除标准 （1）ALT、AST、BUN和Cr均为正常值上限的1.5倍以上者；（2）伴有明显消化吸收功能障碍的慢性胃肠功能紊乱者；（3）有严重心脑血管病，如心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑梗死者；（4）血压SBP≥160 mmHg和/或DBP≥95 mmHg者。 1.4 随机分组和用药方法 筛选合格的患者，按照入组顺序，随机纳入以下任意一组：（1）对照组：胰激肽原酶肠溶片(怡开，常州制药有限公司，批号：0705252)，120 U/次，3次/d；（2）试验组：①胰激肽原酶肠溶片(怡开，常州制药限有限公司，批号：0705252），120 U/次，3次/d；②叶酸片（斯利安，北大药业有限公司，批号：S070204），0.4 mg/次，1次/d；③维生素B12［弥可保，卫材（中国）药业有限公司生产，批号：070401A］，500 μg/次，1次/d。 1.5 合并用药物 整个研究期间除研究用药品外，禁用所有其他与研究用药物作用机制相关的降微量白蛋白尿的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂等。研究过程中受试者保持饮食、运动、稳定剂量的口服降糖药物或胰岛素治疗不变。可合并降脂药物如他汀类和降压药，钙拮抗剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂类。研究前已在服用血管紧张素受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂类降压药和贝特类降脂药者，要保证在治疗前后药物剂量及用法用量的稳定。 1.6 临床观察及评价指标 1.6.1 临床观察及随访 受试者按照自愿参加的原则，经过筛查合格后，方可入选。入选病例在服药后每4周随访1次，访视窗7 d，随访时患者必须空腹8 h以上。所有空腹血样必须在上午7：00～10：00时间内采集。 1.6.2 评价指标 晨尿A/C比值:用上海罗氏201分析仪进行荧光免疫学方法测量。FPG:指尖血糖测定使用罗氏“罗康全”活力型血糖仪进行检测。餐后2 h血糖的检测，要求进食方便面作为标准餐（含碳水化合物大约70 g，10 min内吃完）。糖化血红蛋白（HbA1c）：采用高压液相分析法进行检测。血浆tHcy：采用高压液相分析法进行检测。安全性评价指标：包括治疗前后体质量、血压、HR、ECG、血常规、尿常规，血生化检验，异常标准参考医院实验室检查正常范围，并结合临床进行判定。 1.7 统计学处理 计量数据采用均数±标准差（±s）表示，使用SAS 9.1进行统计分析。基线可比性分析：采用Wilcoxon秩和检验，χ2检验、成组t检验。有效性分析：采用Wilcoxon秩和检验，成组t检验和协方差分析。安全性分析：不良事件采用统计描述方法，对两组不良事件发生率采用Fisher精确概率法。2 结果 2.1 基线情况比较 本研究入组病例共计229例，其中试验组114例，对照组115例。试验组和对照组在性别、年龄、身高、体重指数、糖尿病病史、原发性高血压史、HR、SBP、DBP、实验室检查、主要疗效指标及次要疗效指标等资料基础情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前基线尿糖、尿蛋白、尿酮体、肝功能（丙氨酸氨基转氨酶、门冬氨酸氨基转氨酶）、肾功能（肌酐、尿素氮）组间比较，差异均无统计学意义（P> 0.05）。 2.2 疗效评价指标比较 2.2.1 晨尿A/C比值变化比较 用药12周后，晨尿A/C比值试验组下降52.34 mg/g，对照组下降63.85 mg/g，组间比较差异有统计学意义（P<0.01）。12周－基线的差值比较两组的差异有统计学意义（P<0.05），见表1。 2.2.2 FPG水平变化 用药12周后，试验组FPG下降0.29 mmol/L，对照组下降0.45 mmol/L，与基线值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组间比较差异也无统计学意义（P>0.05），见表2。 2.2.3 HbA1c值变化 用药12周后，两组之间HbA1c水平比较差异也无统计学意义（P>0.05），见表3。 2.2.4 血浆tHcy水平变化 用药12周后，两组血浆tHcy水平比较有统计学意义［（17.85±11.27） mmol/L比（13.21±10.31） mmol/L,P=0.0478］。两组治疗前后的差值比较,差异无统计学意义（P=0.0537），见表4。 2.3 安全性评价 2.3.1 治疗前后血压变化 两组治疗前后的SBP差值(0.90±11.85比2.92±16.15，P=0.3035）、DBP差值比较（－0.22±8.49比－0.84±7.26，P=0.5689）差异均无统计学意义。 2.3.2 治疗前后其他实验指标比较 试验组和对照组治疗前后血、尿常规，肝肾功能和ECG差异均无统计学意义（P>0.05）。 2.3.3 两组不良事件发生率比较 不良事件发生率，试验组为16.67%，对照组为15.65%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。与药物相关的不良注：缺失指这些病例该项目漏查或未记录，与对照组比较，aP<0.05；以下表同事件（不良反应）发生率，试验组为3.51%，对照组为4.35%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。不良事件主要为胃肠道反应、视物模糊等，试验结束后经过一定时间复查时症状消失或正常。 两组基线数据均衡可比。用药12周后，试验组与对照组A/C比值均有显著下降，但试验组下降更为显著。用药12周后，对照组血浆tHcy水平上升0.51 mmol/L，试验组下降 2.27 mmol/L，两组差异有统计学意义。两组治疗前后差值（基线－12周）比较,试验组血浆tHcy下降的平均值比对照组多1.76 mmol/L，但差异无统计学意义。治疗12周后，两组FPG和HbAlc改善差异无统计学意义。3 讨论 20世纪90年代前在抗高血压治疗显著降低心脏损害和卒中的同时，因原发性高血压造成的肾脏损害而进入慢性肾功能不全的患者人数却呈逐年增多的趋势。原发性高血压肾脏损害的防治，除了尽早开始降压治疗，并且达到血压控制的最佳水平之外，探寻何种药物和措施能够更好地保护肾功能已成为亟待解决的问题。对已有轻度肾功能不全的原发性高血压患者应加强控制伴随的其他危险因素，如控制血糖和调节血脂水平，抗血小板治疗和纠正胰岛素抵抗等。由于原发性高血压患者的蛋白尿和肾脏损害的进展密切相关，因此降低蛋白尿的治疗措施目前已引起临床医师的高度重视。 研究表明，高tHcy血症是心、脑血管疾病的独立危险因素［3］。Araki等［4］研究发现合并大血管病变的2型糖尿病患者tHcy、游离Hcy水平均明显高于无大血管病变组和对照组，认为Hcy也是糖尿病大血管病变的独立危险因素。Buysschaert等［5］研究显示，2型糖尿病患者血浆tHcy水平升高与大血管病变和糖尿病肾病患病率升高密切相关，而与不同程度的胰岛素抵抗无关。Aso等［6］研究发现2型糖尿病患者血tHcy水平高于对照组，且Hcy浓度随着2型糖尿病向糖尿病肾病的进展而升高；糖尿病患者tHcy血症的病因尚不清楚，胰岛素抵抗或胰岛素缺乏可能是糖尿病患者获得性Hcy代谢障碍的原因之一［7］；2型糖尿病患者二甲双胍治疗40周后，血浆tHcy比治疗前增高约13.8%，增高的原因可能是二甲双胍引起胃肠道维生素B6、B12和叶酸等营养成分吸收减少所致，依据是这种升高能被口服叶酸所纠正［8］。此外合并高脂血症的患者应用贝特类降脂药时也可引起tHcy升高［9］。还有研究证实，慢性高血糖可导致内皮细胞功能障碍［10］，血管通透性增加，血浆物质(如胰岛素、生长因子等)向血管壁的内膜和中膜渗透增多，基底膜成分增加，此外，尚可引起血管平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和肾小球系膜细胞的增生，导致血管壁增厚；内皮功能受损，使扩血管活性物质(如一氧化氮)释放减少从而增加内皮细胞与血小板和白细胞的黏附、促进血凝、抑制纤溶，导致血管病变和血栓形成［11］。 本研究在降压和控制血糖治疗的基础上，通过随机分组和平行对照设计，观察联合应用具有扩张毛细血管、改善微循环及抗凝、降低血液黏滞度作用的胰激肽原酶、叶酸和维生素B12，对2型糖尿病合并原发性高血压的患者尿微量白蛋白排泄率的疗效和安全性，结果显示，上述联合用药治疗12周后，显示出较好的降低A/C比值和tHcy水平的作用，而且是相对安全的。【参考文献】［1］高妍．糖尿病与高血压的治疗进展．中华内科杂志，1999，38：714.［2］Hostetter TH. 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